正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)選銀杏葉滴丸成型工藝研究

胡詩(shī)欽 林紅

摘要：目的? 研究銀杏葉滴丸的制備工藝。方法? 采用自然滴制法制備銀杏葉滴丸，以滴丸的丸重差異為考察指標(biāo)，正交優(yōu)選最佳制備工藝參數(shù)。結(jié)果? 最佳制備工藝為滴速30滴/min，藥液高度160 mm，藥液溫度80℃，Poloxamer188用量5%，冷卻劑二甲硅油。結(jié)論? 優(yōu)選出的銀杏葉滴丸制備工藝合理，制得滴丸丸重差異小，含量穩(wěn)定，外觀圓潤(rùn)。

關(guān)鍵詞：銀杏葉滴丸;正交試驗(yàn);制備工藝

Abstract：Objective? To study the preparation process of ginkgo leaf dropping pills.Methods? The ginkgo leaf dropping pills are prepared by natural dropping method， taking the difference in pill weight of dripping pills as an inspection index， and the optimal preparation process parameters were selected orthogonally.Results? The best preparation process was a drip rate of 30 drops/min， a liquid height of 160 mm， a liquid temperature of 80℃， a Poloxamer 188 dosage of 5%， and a coolant dimethicone.Conclusion? The optimized preparation process of Ginkgo biloba dripping pills is reasonable， the weight of the dripping pills is small， the content is stable， and the appearance is round.

銀杏葉為銀杏科植物銀杏（Ginkgo biloba L.）的干燥葉，具有活血化瘀、通絡(luò)止痛、斂肺平喘、化濁降脂的臨床功效，臨床上主要用于瘀血阻絡(luò)、胸痹心痛、中風(fēng)偏癱、肺虛咳喘、高脂血癥等多種病癥的治療[1]，2015年版藥典對(duì)其所含主要成分總黃酮醇苷、萜類內(nèi)酯進(jìn)行了定量控制，按干燥品計(jì)按總黃酮醇苷不得低于40 mg/g，含萜類內(nèi)酯以銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯C、和白果內(nèi)酯的總量計(jì)不得少于2.5 mg/g。銀杏葉提取物為銀杏葉經(jīng)加工而成的提取物，主要含有黃酮類、萜類內(nèi)酯、有機(jī)酸等160多種有效成分[2]，銀杏葉提取物主要活性成分為銀杏黃酮和銀杏內(nèi)酯類化合物，其中黃酮類主要含槲皮素甙、山奈酚甙及雙黃酮類化合物，銀杏雙黃酮、異銀杏雙黃酮及7-去甲基銀杏雙黃酮為其雙黃酮類主要成份，具有抗炎、抗氧化、擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集等作用;銀杏內(nèi)酯類主要含有銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯C、銀杏內(nèi)脂M、銀杏內(nèi)脂J以及白果內(nèi)酯等化合物，對(duì)腦缺血、再灌注后腦組織具有保護(hù)作用。現(xiàn)代研究表明銀杏葉提取物具有防治心血管病、抗老防衰、改善循環(huán)、抗血小板聚集、保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)、保護(hù)肌膚、抗癌、抗菌、抗氧化和清除自由基、抗過敏和提高自身免疫力等作用，對(duì)心血管系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病以及輔助治療腫瘤治療效果明確。銀杏葉提取物含有的黃酮類是最佳的天然抗氧化劑之一，能夠起到清除自由基、提高超氧化物歧化酶的活性，保護(hù)細(xì)胞膜，調(diào)節(jié)器官組織的功能。但是國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的銀杏葉提取物，由于工藝技術(shù)方面的原因，水溶性問題始終沒有得到很好解決、溶出速度慢、生物利用度低，影響了藥效的發(fā)揮。在經(jīng)濟(jì)價(jià)值、應(yīng)用面上和人體吸收上均不如銀杏葉滴丸，銀杏葉滴丸具有 起效迅速[3]，提高生物利用度的特點(diǎn)，是開發(fā)難溶性藥物的理想劑型。雖有銀杏葉滴丸制備的文獻(xiàn)報(bào)道，但滴丸丸重差異大，為減小丸重差異率，本研究采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法優(yōu)選了銀杏葉滴丸的成型工藝。

1材料與方法

1.1儀器與試劑? DWJ-2000D-2T滴丸機(jī)（煙臺(tái)百藥泰機(jī)械制造有限公司）;SY-3D四用測(cè)定儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）;MS205DU型梅特勒-托利多電子天平（梅特勒-托利多有限公司，精度：0.01 mg）;Agilent1260高效液相色譜儀（美國(guó)Agilent公司，配備二極管陣列檢測(cè)器，網(wǎng)絡(luò)版色譜工作站）。銀杏葉提取物（江蘇貝斯康藥業(yè)有限公司）;聚乙二醇（遼寧奧克醫(yī)藥輔料股份有限公司）;二甲硅油（成都華邑藥用輔料制造有限責(zé)任公司）;液體石蠟（吉林市吉化江城油脂化工有限責(zé)任公司）;Poloxamer 188（南通辰潤(rùn)化工有限公司）;乙腈、甲醇、磷酸（色譜純，霍尼韋爾公司）。

1.2方法

1.2.1基質(zhì)考察方法? 采用Poloxamer 188為助溶劑，對(duì)比考察不同滴丸基質(zhì)[7]（聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000）對(duì)銀杏葉提取物滴丸成型的影響。

1.2.2冷凝液和溫度考察方法? 以滴丸圓整度、外觀為指標(biāo)[4]，對(duì)比考察滴丸在不同冷凝液（液體石蠟、二甲基硅油、植物油）中的冷凝效果。

1.2.3滴丸成型工藝優(yōu)化方法? 選取滴頭直徑為7.7 mm，以滴速A[低速（20滴/min）、中速（30滴/min）、高速（40滴/min）]、藥液高度B（80 mm、120 mm、160 mm）、藥液溫度C（80℃、85℃、90℃）為考察因素，以滴丸劑的丸重差異為考察指標(biāo)[5]，采用正交試驗(yàn)方法，優(yōu)選銀杏葉滴丸最佳成型工藝。

2結(jié)果

2.1基質(zhì)考察結(jié)果? 試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，采用聚乙二醇1500單獨(dú)作為基質(zhì)時(shí)，丸形較好但是硬度差，手捏變形;采用聚乙二醇4000單獨(dú)作為基質(zhì)時(shí)，滴制不易成形;采用聚乙二醇6000單獨(dú)作為基質(zhì)時(shí)，熔融基質(zhì)不分散、不流動(dòng);采用聚乙二醇4000與聚乙二醇1500以3：4比例共同作為基質(zhì)使用時(shí)，所得丸型圓整，硬度適中。故將滴丸基質(zhì)確定為聚乙二醇4000、聚乙二醇1500，助溶劑為Poloxamer 188。

2.2冷凝液和溫度考察結(jié)果? 試驗(yàn)結(jié)果顯示，液體石蠟所得滴丸不易成形，植物油所得滴丸拖尾嚴(yán)重，故將冷凝液選為二甲基硅油。根據(jù)預(yù)試驗(yàn)，冷凝劑溫度控制在10～15℃時(shí)滴丸成型較圓整。

2.3滴丸成型工藝優(yōu)選結(jié)果? 正交試驗(yàn)結(jié)果見表1、表2，結(jié)果表明各因素對(duì)丸重差異的影響的順序是A>B>C，因素A（滴速）和因素B（藥液高度）影響顯著，藥液溫度對(duì)丸重差異影響最小，但有一定影響。從K值看最佳組合為A2B3C1 故最終確定滴速為? 30滴/min，藥液高度為160 mm，藥液溫度為80℃。

2.4工藝驗(yàn)證試驗(yàn)? 根據(jù)優(yōu)化的工藝參數(shù)，制備3批滴丸，投料量為1000 g（處方為銀杏葉提取物250 g，聚乙二醇1500為400 g，聚乙二醇4000為300 g，Poloxamer188為50 g），水浴熔融后經(jīng)篩網(wǎng)入料桶，攪拌20 min后自然滴制，滴速為30滴/min，藥液溫度80℃，藥液高度為160 mm，滴頭直徑7.7 mm，以總黃酮醇苷含量、丸重差異及外觀為評(píng)價(jià)指標(biāo)，驗(yàn)證優(yōu)化后工藝的可行性。結(jié)果3個(gè)批次總黃酮醇苷含量為別為4.28、4.33、4.29 mg/丸，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求;丸重差異分別為3.43%、3.52%和3.28%，丸重差異小;滴丸硬度合適，圓整度良好，外觀丸形色澤均勻、明亮。

3討論

3.1影響滴丸成型工藝的因素分析? 對(duì)于影響滴丸圓整度的因素，藥物基質(zhì)比、藥料溫度、滴速，滴距等因素至關(guān)重要，同時(shí)冷凝劑的黏度亦是影響滴丸成型的關(guān)鍵因素[6，7]。試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，液體石蠟由于黏度低，使滴丸下降過快，不易收縮成形，故換用黏度較大的二甲基硅油。經(jīng)考察，將溫度控制在10～15 ℃，滴距固定在160 mm，銀杏葉滴丸在下降成型過程中利于收縮，圓整度較好。

3.2助溶劑用量的確定? 助溶劑用量是影響丸劑成型效果的重要因素，在實(shí)驗(yàn)過程中，通過不斷摸索，最終確定采用Poloxamer 188為助溶劑，用量為處方量的5%。

總之，本文通過對(duì)銀杏葉滴丸所用基質(zhì)、冷凝液和溫度的單因素考察，確定了最佳的基質(zhì)及基質(zhì)比例，選取了最佳的冷凝液和冷凝劑溫度，通過正交試驗(yàn)法優(yōu)化了滴丸的成型工藝，方法操作便捷，經(jīng)3個(gè)批次的工藝驗(yàn)證，優(yōu)化后工藝滴丸質(zhì)量穩(wěn)定，丸重差異小，外觀色澤均勻，圓整度好。

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收稿日期：2019-07-31;修回日期：2019-08-20

編輯/成森