組蛋白H3賴氨酸位點甲基化修飾對骨骼肌細胞分化的調控作用

劉婉瑩 陳佳琪 楊帆

摘要：骨骼肌是人體四大基本組織之一，骨骼肌病變嚴重影響人體運動功能，甚至危及生命。近年來研究表明組蛋白甲基化修飾與骨骼肌細胞的分化調控及骨骼肌疾病有密切聯系。本文就骨骼肌的發生及與組蛋白修飾的關系及組蛋白H3常見位點甲基化修飾對骨骼肌細胞分化的調控作一綜述，以期為骨骼肌分化及骨骼肌相關疾病的發病機制及治療研究提供理論參考。

關鍵詞：骨骼肌;分化;表觀遺傳;組蛋白甲基化

Abstract：Skeletal muscle is one of the four basic tissues of the human body. Skeletal muscle lesions seriously affect human motor function and even endanger life. Recent studies have shown that histone methylation modification is closely related to the regulation of skeletal muscle cell differentiation and skeletal muscle diseases. This article reviews the development of skeletal muscle， its relationship with histone modification， and the regulation of histone H3 common site methylation modification on skeletal muscle cell differentiation， with a view to the pathogenesis and treatment of skeletal muscle differentiation and skeletal muscle related diseases research provides theoretical reference.

骨骼肌（skeletal muscle）是廣泛分布于人體各部位的隨意肌，由肌腹和肌腱組成。肌腹主要為骨骼肌細胞束，肌腱位于肌腹的兩端，主要由膠原纖維構成，骨骼肌借肌腱附著于軟骨或骨，除運動功能外，骨骼肌還具有保護骨骼和內臟、進行產熱和促進血液循環等重要功能[1，2]。近年來，骨骼肌疾病，如肌營養不良癥、先天性肌病、橫紋肌肉瘤等逐漸成為影響公眾健康的重要因素之一[3-5]，由于患者常出現運動能力和勞動力的喪失，給社會帶來了沉重的醫療負擔。由于這些疾病與骨骼肌細胞分化異常有一定關系，本文就骨骼肌的發生及與組蛋白修飾的關系及組蛋白H3常見位點甲基化修飾對骨骼肌細胞分化的調控作一綜述，以期對骨骼肌相關疾病的發病機制和治療研究提供參考。

1骨骼肌的發生及與組蛋白修飾的關系

肌肉發生是指個體在生長發育過程中肌組織的生成和發育。骨骼肌除面部肌肉外，均由軸旁中胚層發育而來。在肌發生的過程中，軸旁中胚層發育成體節，體節最終發育出骨骼肌的前體細胞—成肌細胞。在胚胎發育早期，成肌細胞即分化出成熟的骨骼肌細胞[6]，在這一過程中，分化基因的表達依賴于一系列重要基因的調控作用，如生肌調節因子（myogenic regulatory factors，MRFs）、肌源性分化因子（myogenic differentiation factors，MDFs）和同源盒蛋白等多種基因的順序調節，這些基因可以相互作用，從而形成復雜的調控網絡機制和信號轉導通路，進而有序地、可控地調節肌發生過程[7]。由于骨骼肌的生長分化受這些復雜的調控網絡機制和信號轉導通路的調控作用，當其中的任何調節機制發生異常時便可導致多種類型的肌肉疾病。近年來研究發現，表觀遺傳學調控機制與骨骼肌細胞分化和某些肌肉疾病的發生聯系密切，如在肌肉損傷或者肌萎縮后的再生過程中，肌形成標志基因肌源性分化因子D（myogenic differentiation factor D，MyoD）受到組蛋白甲基化酶含蛋白1的SET和MYND結構域（SET and MYND domain containing protein 1，SMYD1）和雜色抑制因子3-9同源物1（suppressor of variegation 3-9 homolog 1，Suv39h1）的抑制性調控[8]。

2組蛋白H3常見位點甲基化修飾對骨骼肌細胞分化的調控

2.1組蛋白常見修飾位點? 表觀遺傳的調控機制主要包括DNA甲基化（DNA methylation）、組蛋白修飾（histone modification）、非編碼RNA（noncoding RNA，ncRNA）調控及染色質重塑等。因環境因素易誘導表觀遺傳調控機制發生改變從而引起疾病，且因環境因素誘導產生的基因表達改變是可逆的，其所導致的疾病也更容易治療[9]，因此表觀遺傳學已成為醫學研究的新熱點之一，其中表觀遺傳學的組蛋白修飾備受關注。組蛋白是已知蛋白中最保守的蛋白質，按照分子量由大到小排列，分別為H1、H3、H2A、H2B和H4，其中H2A、H2B、H3和H4各兩拷貝共同組合形成一個形似球形的八聚體，DNA纏繞于其上，形成核小體[10]。組蛋白N末端游離在外的部分可被一些化學基團所修飾，這些修飾使得組蛋白改變了與DNA雙鏈的親和性，從而改變了染色質的疏松或凝集狀態，進而影響DNA的復制、轉錄過程，最終調控基因的表達。

組蛋白修飾是一個動態可逆的過程，常見的修飾方式有乙?；?、甲基化、磷酸化和泛素化等，其中組蛋白甲基化修飾最為穩定。在骨骼肌細胞分化過程中，組蛋白修飾酶聚集在骨骼肌基因轉錄調控區域，形成組蛋白修飾酶-轉錄因子復合物調控骨骼肌基因的表達及細胞分化。組蛋白甲基化或去甲基化修飾通過組蛋白甲基轉移酶（histonemethyl transferase，HMTs）和去甲基化酶（Histone demethylase，HDMs）實現，組蛋白H3的第4、9、27、36位和H4的第20位的賴氨酸以及H3的第2、17、26位和H4第3位的精氨酸都是甲基化常見的修飾位點。在組蛋白甲基化修飾作用中，賴氨酸甲基化修飾作用比較穩定，組蛋白H3賴氨酸甲基化修飾通過改變染色質結構的疏松或緊密狀態調節基因的轉錄或沉默，以下對組蛋白H3K4、H3K9、H3K27、H3K36甲基化酶對骨骼肌細胞分化的調控作用的介紹如下。

2.2 H3K4甲基化/去甲基化酶與骨骼肌細胞分化

2.2.1 SMYD1? 組蛋白H3K4的肌肉特異性甲基轉移酶含SET和MYND結構域蛋白1（SMYD1），其在1995年首次發現于細胞毒性T淋巴細胞和胸腺細胞中，作為與CD8b基因轉錄方向相反的未知基因引起人們的注意。人體SMYD1蛋白是由Bop基因轉錄翻譯合成的含有491個氨基酸的蛋白質，其結構內含有SET[Su（var）3-9、enhancer-of-zeste以及trithorax結構域]和MYND（myeloid translocation protein 8、Nervy、DEAF1）功能域[11]。SET結構域賦予SMYD1蛋白賴氨酸甲基轉移酶活性，而MYND功能域是一個與組蛋白修飾有著密切的關系的DNA結合功能域，其內部含有鋅指結構[12]。SMYD1通過選擇性剪切可以得到兩種變構體，分別是SMYD1a和SMYD1b。SMYD1a和SMYD1b都表達于橫紋肌中，其中SMYD1a主要表達于骨骼肌細胞中，心肌中表達較微弱[11]。在出生后的肌肉發育過程中，肌衛星細胞被分為兩組，其中一組繼續增殖和分化，形成新的肌纖維，另一組作為肌干細胞存在于基底膜。在正常情況下，肌干細胞是靜止的，當肌肉發生損傷時，靜止的肌衛星細胞便會被立即激活，隨后開始增殖、遷移和分化，形成新的肌纖維以補充受傷部位[13]。SMYD1a和SMYD1b均可以激活并促進肌衛星細胞增殖，當肌衛星細胞被激活時可以增殖分化形成肌管，肌管隨后同肌細胞相互融合，使得肌纖維獲得新的細胞核，從而保證骨骼肌的正常生長發育和肌衛星細胞庫的持續更新，此機制為治療骨骼肌創傷性損傷、萎縮后的肌再生提供了的思路。研究表明[14]，當敲除SMYD1基因后，小鼠肌纖維的成熟會受到影響，表現為虛弱、肌纖維萎縮、局部肌原纖維組織紊亂和無力。肌肉發育分化過程中重要的調控因子MyoD是肌衛星細胞被激活成為肌源性干細胞的標志基因，通常在成肌細胞增殖及分化前期表達[15]。SMYD1與MyoD具有協同作用，可以激活肌肉標志基因肌肉肌酸激酶（muscle creatine kinase，MCK）的啟動子，促進肌肉分化[16]。此外，SMYD3也可以通過激活骨骼肌生成調控網絡促進骨骼肌細胞分化[17]。

2.2.2 Set7/9? 組蛋白H3K4的甲基轉移酶包含7/9的SET域（SET domain containing 7/9，Set7/9）也與肌細胞分化的調控過程有關，同其他酶一樣含有行使催化功能的SET結構域，當H3K4發生單甲基化修飾時，Set7/9以S-腺苷甲硫氨酸（SAM/AdoMet）為底物行使催化功能[18]。Set7/9的表達隨肌細胞的分化而增加，在肌細胞分化過程中，組蛋白甲基化酶Set7/9直接偶聯MyoD使之轉錄水平升高，同時增強MyoD的啟動子活性[19]。MyoD對組蛋白甲基化酶Set7/9也具有募集作用，研究表明[20]，肌細胞敲除MyoD后則不能募集Set7/9，導致H3K4me1的水平降低。

2.2.3 KDM5? 賴氨酸特異性去甲基化酶5（lysine-specific demethylase 5，KDM5，又稱為JARID1）屬于KDM家族，可以特異性催化組蛋白H3K4me2和H3K4me3去甲基化。KDM5家族含有5種結構域，分別是JmjC、JmjN、ARID、PHD和C5HC2[21]，其中JmjC結構域是KDM5家族發揮特異性去甲基化酶活性的關鍵區域，其缺失將不能催化H3K4me3/me2的去甲基化[22]。人類的KDM5家族包含4個成員，包括KDM5A、KDM5B、KDM5C和KDM5D，其中KDM5C為性染色體編碼的蛋白質。JmjN結構域能夠與JmjC結構域共同組成去多甲基化酶的催化活性區域，在KDM5C中缺失JmjN結構域將會使去甲基化活性喪失。

KMT2甲基化酶家族成員賴氨酸甲基化轉移酶2D（lysine methyltransferase 2D，KMT2D）特異性地催化H3K4單甲基化和二甲基化。KMT2甲基化酶家族又被稱為混合系白血?。╩ixed lineage leukemia，MLL）家族，而H3K4的甲基化水平是甲基化酶KMT2家族和去甲基化酶KDM5家族協同調節的結果。H3K4的甲基化和去甲基化通過調節靶基因的表達以調控生物的生長發育，研究表明[23]，在小鼠中敲除KMT2D將使成肌分化標志蛋白表達缺陷，進而使骨骼肌發育出現障礙，新生小鼠會因此發生死亡。另有研究表明[24]，在C2C12細胞成肌分化過程中，若抑制去甲基化酶KDM5C的活性將會導致成肌分化標志分子Myogenin和Myosin的蛋白表達量下調，進而影響細胞的成肌分化。

2.3 H3K9甲基化與骨骼肌細胞分化? 組蛋白H3第9位賴氨酸的甲基化酶雜色抑制因子3-9（suppressor of variegation 3-9，Suv39）是第一個被發現能催化組蛋白賴氨酸甲基化的酶[25]。Suv39可使H3K9二甲基化和三甲基化，其在不同生物中表現為不同的形式，如在哺乳動物中Suv39表現為Suv39h1[26]和Suv39h2[27]，而在酵母中發揮相同催化功能的是Clr4。Suv39也含有SET結構域，參與轉錄調控和細胞各種生理過程。

H3K9甲基化酶G9a又稱常染色質組蛋白賴氨酸N-甲基轉移酶2（euchromatic histone lysine N-methylase 2，EHMT2），是Suv39h蛋白家族的成員之一。G9a作用于常染色質區，不同于Suv39h1，G9a不止可以催化組蛋白H3K9一甲基化和二甲基化，其也可催化組蛋白H3K27進行甲基化修飾[28]。在催化過程中，Suv39h1在G9a的催化基礎上繼續催化H3K9，使其三甲基化，因此，G9a的催化效果可直接影響Suv39h1的催化結果。同時，Suv39h1及G9a也可以與MyoD偶聯，在未分化的肌細胞中與MyoD形成復合體，抑制MyoD的活性，進而阻斷MyoD與DNA的結合，抑制肌細胞的分化[29]。

此外，Suv39h1可以通過調節細胞周期相關轉錄因子間接參與細胞分化。Suv39h1作為參與調節肌細胞分化不可或缺的的因素，研究證明[8]，其能作用于生肌調節因子MyoD，阻斷MyoD啟動下游肌肉特異靶基因轉錄，導致基因沉默。Suv39h1在肌肉中的表達發生于肌肉發育的早期，其可參與調節細胞周期以影響肌肉分化，過表達Suv39h1可以抑制成肌細胞S期的DNA合成且能夠明顯地增加成G0/G1期肌細胞的數量，而敲除Suv39h1能夠顯著增加C2C12細胞處于G2/M期的細胞數量。Ait-Si-Ali S等[30]研究在細胞周期S期敲除內源Suv39h1基因，結果發現肌肉分化標志蛋白myogenin、MCK和肌球蛋白重鏈（myosin heavy chain，MyHC）的表達量下降。肌肉增強子2（myocyte enhancer factor2，MEF2）可輔助結合于MRFs，并在肌肉分化過程中發揮重要的調節作用。Wei J等[31]研究表明，在成肌細胞中，Suv39h1通過偶聯MEF2C形成Suv39h1-MEF2C復合物，抑制MEF2C下游靶基因轉錄激活，以發揮抑制成肌細胞分化的作用。肌營養不良癥作為一組遺傳性疾病群，表現為進行性加重的肌無力和骨骼肌的變性萎縮，臨床可分為假性肥大型等五種不同的類型，而MyoD可以把多種類型的細胞轉化為成肌細胞[32]，抑制Suv39h1以刺激成肌分化，其可能是肌營養不良治療的新思路。

2.4 H3K27甲基化與骨骼肌細胞分化

2.4.1 EZH2? Zeste同源增強子2（enhancer of zeste homolog 2，EZH2）是組蛋白H3K27位點的甲基化酶，由746個氨基酸組成，可以催化H3K27的一、二和三甲基化。EZH2基因位于人類7號染色體上，進化高度保守，其蛋白內部共有4個保守區域，即位于N端的H1和H2結構域、半胱氨酸富集區、C端的SET區域[33]。EZH2是多梳抑制復合物2（polycomb repressive complex 2，PRC2）的催化活性亞單位，其通過EZH2的SET結構域對組蛋白的賴氨酸進行甲基化修飾，然后使多梳抑制復合物1（polycomb repressive complex 1，PRC1）在特定基因位點集聚，從而沉默下游的靶基因。這些靶基因大部分具有抑制腫瘤發生和調控干細胞分化的作用，基因沉默將導致腫瘤的發生和干細胞喪失多向分化的潛能[34]。

在骨骼肌發育早期成體干細胞中EZH2高表達，但在終末分化的肌細胞中表達下調[35]。研究表明[36]，EZH2對出生后肌肉的生長和成人肌肉再生是必須的，它可以維持成體干細胞池的動態平衡。干細胞具有治療肌萎縮的潛力，普遍認為EZH2的調控過程是維持干細胞池穩態的關鍵，其可使成體肌肉干細胞適度增殖并維持其轉錄特性，是成體骨骼肌發生的重要分子組成部分。EZH2在骨骼肌分化過程中也起到負調控作用，為骨骼肌分化的抑制基因。在轉錄沉默時，EZH2借助轉錄激活劑陰陽蛋白1（Yin-Yang 1，YYl）結合部位與組蛋白脫乙?；?（histone deacetylase 1，HDACl）的相互作用，被招募到肌肉調劑區的染色質上形成抑制復合物[37]，而當轉錄激活時，EZH2、HDAC1和YY1從肌肉位點分離，H3K27變為低甲基化，血清應答因子（serum response factor，SRF）和MyoD被募集到該區域，使得成肌細胞開始分化[38-40]。內源性YY1和Ezh2的相互作用可能是因重組YY1和EZH2不能直接結合，而是由PcG中的EED蛋白介導的。

2.4.2 G9a? 同源盒基因是一類在轉錄過程中起著重要調節作用的基因，它可以通過編碼轉錄調控蛋白（同源異型框蛋白）來調控動物生長發育。人類同源盒基因分為兩類，一類稱為HOX基因，其編碼的同源蛋白可作為轉錄因子在胚胎發育和細胞分化轉錄過程中起主要調控作用[41];另一類稱為非HOX（non-HOX）基因，被視為HOX基因的輔助因子，可分為肌節同源盒基因（muscle segment homeobox gene，MSX）、尾型同源盒基因（caudal type homeobox gene，CDX）和易洛魁家族同源盒基因（-roquois homeobox gene，IRX）等[42]，這些基因通過散布于細胞基因組中參與調控轉錄過程。MSX同源盒基因家族在細胞分化過程中起到調控作用，其中MSX1是MSX家族的成員之一，它通過其結構中的同源結構域發揮功能，其它同源異型框蛋白及組蛋白修飾酶可以與同源結構域結合，從而調控基因的表達[43]。同時，MSX1可負調控肌肉細胞的分化，在這個過程中，MSX1通過四種方式富集組蛋白修飾酶EZH2復合物和G9a/GLP復合物，使其共同作用于與成肌細胞分化相關的MSX1靶標基因上的調控區域，其中EZH2復合物和G9a/GLP復合物可以通過協同作用影響H3K27me3和H3K9me2在MSX1靶標基因上的富集，進而影響MSX1與靶標基因的結合并抑制其靶標基因的表達，從而抑制成肌細胞的分化[44]。

2.5 H3K36甲基化與骨骼肌細胞分化? 組蛋白H3K36甲基化酶含3個肌動蛋白的SET結構域（SET domain containing 3，SETD3）由594個氨基酸組成，是一個具有經典SET保守結構的甲基化轉移酶，除此之外SETD3自身還包含有一個稱為Rubis-subs-bind的結構域。SETD3是一種新的組蛋白H3K4和H3K36甲基轉移酶，具有轉錄激活活性。

研究顯示[45]，SETD3在小鼠肌肉組織中高表達，當SETD3高表達時，可以促進肌原蛋白、myogenin、MCK和肌源性因子6（myogenic factor 6，Myf6））等肌肉特異性基因的表達，從而誘導肌肉細胞分化。另研究發現[46]，SETD3同MyoD一起被募集到目標基因啟動子中，后協同激活肌原蛋白的表達;同時用shRNA敲除SETD3后發現，肌肉分化標記基因（肌原蛋白、MCK、Myf5和Myf6）的表達顯著降低，說明shRNA對SETD3的敲除可以顯著延緩肌肉細胞的分化，但目前關于SETD3的研究較少，仍有待進一步試驗證實。

3總結

目前的研究成果表明，表觀遺傳的組蛋白甲基化調控機制對骨骼肌細胞分化具有重要的調控作用，深入、全面地了解骨骼肌細胞分化調控機制可以為骨骼肌疾病發病機制的研究和開發新型的治療藥物提供理論依據。現有的研究主要集中在探索單一組蛋白修飾位點的某種甲基化酶對骨骼肌生長發育的調控作用，缺乏系統性和更加深入的研究，有關藥物的報道更為罕見，未來可以在這些方面開展更多的研究工作。

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收稿日期：2020-01-06;修回日期：2020-02-01

編輯/杜帆