洛鉑與As2O3聯合用于TACE治療老年原發性肝癌對患者肝臟功能及預后的影響

方玉祥 李俊 孫惠芹 梅俊清 蒯茂松 顧建平

(1.南京梅山醫院介入科，江蘇 南京 210039； 2.南京市第一醫院介入血管科，江蘇 南京 210006)

原發性肝癌(PHC)的發生易使患者多器官功能衰竭的發生，導致患者生存預后的惡化[1]。對于中晚期PHC患者，肝動脈化療栓塞(TACE)能夠通過動脈導管實現對于抗腫瘤藥物的注射，靶向的達到腫瘤病灶部位，促進腫瘤細胞的壞死和吸收[2]。三氧化二砷(As2O3)能夠通過抑制腫瘤細胞的增殖，抑制新生血管的形成，進而促進腫瘤細胞的程序性凋亡[3]；洛鉑作為烷化劑，其能夠通過正負電荷離子的毒性作用，與腫瘤細胞內的磷酸基團結合，促進腫瘤細胞結構的損傷[4]。As2O3在TACE動脈灌注治療過程中能夠顯著促進腫瘤病灶的萎縮，降低血清中的腫瘤相關蛋白的濃度[5]。但關于洛鉑與As2O3的聯合應用臨床效果的對比研究不足。本文主要探討洛鉑與As2O3聯合用于TACE治療老年原發性肝癌對患者肝臟功能及預后的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性選取2016年2月至2018年6月我院收治的老年PHC患者106例，根據治療方法不同分為對照組和觀察組。對照組53例，男32例，女21例；年齡60～79歲，平均(61.59±5.88)歲；肝功能 Child-Pugh分級：A級25例，B級28例。觀察組53例，男35例，女18例；年齡60～79歲，平均(62.02±5.808)歲；肝功能 Child-Pugh分級：A級23例，B級30例。納入標準：(1)符合中華醫學會制定的關于原發性肝癌的診斷標準；(2)預計生存時間>6個月；(3)4周前未接受其它抗癌治療。排除標準：(1)大量腹水、門靜脈主干完全栓塞等 TACE 禁忌征患者；(2)嚴重心肺疾病及并發癥；(3)凝血功能嚴重障礙；(4)砷劑過敏史。兩組老年PHC患者一般資料比較，具有可比性(P>0.05)。

1.2治療方法 對照組：于股動脈處行肝動脈化療栓塞導管插管至肝動脈，并進行確認;經導管注入碘化油(南京揚子江藥業有限公司，國藥準字H31021603)5 mL+三氧化二砷(As2O3)(南京凱基生物科技有限公司，國藥準字H20093434)10 mg/m2，灌注時間不少于20 min；觀察組：在對照組治療的基礎上，聯合洛鉑(南京康緣藥業國藥準字：20023934)，40 mg/m2，每次至少灌注20 min，每個病人至少采用TACE治療兩次。

1.3檢測方法 入院后采集靜脈血，離心后收集上清液，采用免疫發光法檢測AFP、CEA、sICAM-1水平，檢測儀器為美國Bio-Bad全自動酶標儀，配套試劑盒購自羅氏檢測公司；采用全自動生化法檢測ALP、ALT、AST值，配套試劑盒購自南京碧云天生物檢測公司。

1.4觀察指標 臨床療效標準：參照改良的實體瘤療效評價標準(mRECIST)標準，(1)完全緩解：腫瘤可見病灶經治療后完全消失，持續緩解≥4周以上；(2)部分緩解：腫瘤可見病灶經治療后縮小>50%，持續緩解≥4周以上，且無新病灶出現；(3)病變穩定：腫瘤可見病灶經治療后腫塊縮小<50%，或增大<25%；(4)一個或多個病灶經治療后腫塊增大>25%，或出現新病灶。客觀有效率=完全緩解率+部分緩解率。

2 結 果

2.1臨床效果比較 對照組完全緩解1例、部分緩解24例、病變穩定18例、病變進展10例，客觀有效率為47.17%；觀察組完全緩解2例、部分緩解25例、病變穩定20例、病變進展6例，客觀有效率為50.94%。兩組客觀有效率與比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2AFP、CEA、sICAM-1水平變化情況 治療前，兩組患者AFP、CEA、sICAM-1水平比較無統計學差異(P>0.05)。治療后，觀察組患者AFP、CEA、sICAM-1水平低于對照組，差異有統計學意義(t=4.191、5.319、6.609，P<0.05)。見表1。

表1 AFP、CEA、sICAM-1水平變化情況

2.3肝功能水平變化情況 治療前，兩組ALP、ALT、AST水平比較無統計學差異(P>0.05)。治療后，觀察組ALP、ALT、AST水平與對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后肝功能水平變化情況

2.4治療期間不良反應情況比較 對照組發生惡心嘔吐20例(37.74%)、發熱14例(26.42%)、貧血6例(11.32%)、白細胞減少8例(15.09%)、骨髓抑制4例(7.55%)、神經毒性12例(22.64%)；觀察組發生惡心嘔吐23例(43.40%)、發熱12例(22.64%)、貧血7例(13.21%)、白細胞減少7例(13.21%)、骨髓抑制3例(5.66%)、神經毒性10例(18.87%)。兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

臨床上主要采用鉑類、阿霉素類或者氟尿嘧啶類等化療藥物治療老齡PHC，其中As2O3作為重要的化學性腫瘤細胞毒性藥物，其能夠通過對于腫瘤細胞DNA擴增的抑制作用，促進腫瘤細胞的程序性壞死凋亡過程，并能夠拮抗血管內皮細胞受體，促進腫瘤病灶血管的萎縮和閉合[6]。研究[7-8]認為，As2O3能夠在治療卵巢癌、甲狀腺癌或者乳腺癌等方面發揮重要的作用，其能夠促進腫瘤病灶的消散、改善患者的臨床癥狀；洛鉑作為鉑類抗腫瘤藥物，其能夠通過含豐富電子基團的毒性作用，促進腫瘤細胞喪失活性，導致腫瘤細胞核DNA的斷裂。洛鉑還能夠通過氨基、巰基等帶電基團的毒性作用，促使腫瘤細胞停止于細胞G0期，降低腫瘤細胞的增殖活性。部分研究者認為洛鉑聯合As2O3能夠更為顯著提高PHC患者的治療有效率[9]，但相關研究的樣本量較少、結局指標的可信性不高。

本次研究發現不同的腫瘤化療藥物在TACE輔助灌注治療的過程中均具有一定的治療效果，洛鉑與As2O3治療后的PHC患者的近期治療效果明顯的改善，但兩組間并無統計學差異，提示洛鉑并不能進一步提高PHC的近期治療效果。研究[10]認為，洛鉑具有更為顯著的抗腫瘤細胞活性作用，其能夠進一步促進腫瘤細胞DNA的雙鏈結構的斷裂，促進腫瘤細胞的凋亡，進而提高PHC的近期治療效果。本次研究中并未發現類似的結果，不同的臨床研究存在不同的差異，考慮可能與洛鉑與As2O3的藥物治療劑量或者TACE的灌注治療次數等因素有關。AFP、CEA及sICAM-1等均是評估PHC患者體內腫瘤負荷的相關指標，AFP、CEA、sICAM-1的上升往往能夠提示腫瘤細胞活性的上升或者遠期腫瘤復發率的提高，本次研究中兩組PHC患者治療后的AFP、CEA、sICAM-1等指標明顯下降，其中觀察組患者治療后的血清中腫瘤相關抗原的下降更為顯著，提示了洛鉑可抑制于腫瘤相關糖蛋白成分的釋放。通過薈萃國內外相關文獻，筆者認為洛鉑對于血清中不同腫瘤糖蛋白的抑制可能與下列幾個方面的因素有關[11-12]：(1)洛鉑能夠抑制腫瘤細胞的擴增，降低細胞擴增過程中釋放的細胞表面膜蛋白成分；(2)洛鉑對于腫瘤細胞膜的毒性作用，能夠促進巨噬細胞吞噬細胞碎片，降低血清中AFP、CEA、sICAM-1水平。ALP、ALT及AST是評估PHC患者肝功能的重要指標，治療后兩組的相關肝功能指標無明顯的差異，提示洛鉑并不能進一步改善肝功能。兩組治療后均出現了一定程度的消化道反應或者血液系統抑制的表現，但癥狀均較輕，停藥后多數可以自行緩解。

綜上所述，洛鉑與As2O3聯合用于TACE治療老年原發性肝癌療效顯著，可降低患者AFP、CEA、sICAM-1水平的表達，對肝臟功能影響較小，不良反應可耐受。