雙歧桿菌三聯活菌膠囊聯合四聯療法對Hp陽性慢性淺表性胃炎炎癥-氧化應激水平的影響*

翟琦，陳英杰，宣佶，文衛，胡維杰

(東部戰區總醫院 秦淮醫療區，江蘇 南京 210000)

慢性淺表性胃炎(chronic superficial gastritis，CSG)是由多因素誘發的非萎縮性胃黏膜慢性炎癥性病變，病程遷延難愈，如未及時治療可發展為慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis，CAG)，嚴重時可發生癌變[1]。我國CSG病因中，以幽門螺桿菌(Hp)感染居多，檢出率為71%～94%[2]。對于Hp陽性CSG的治療，臨床多采用以質子泵抑制劑(PPI)為主的三聯或四聯療法，停藥后復發率較高[3]。研究表明，免疫系統功能異常、炎癥反應及過氧化反應等均對CSG的發生、發展起著重要的作用[4]。微生態制劑雙歧桿菌三聯活菌膠囊具有調節腸道菌群、保護腸黏膜屏障功能及激發機體免疫等作用，已有研究表明其輔助治療胃腸疾病有助于提高臨床治療效果[5]，目前雙歧桿菌對CSG患者炎癥-氧化應激狀態影響的研究報道較少。本研究對Hp陽性CSG患者采用標準四聯療法的同時，加用雙歧桿菌三聯活菌膠囊進行治療，觀察治療后患者的血清炎癥-氧化應激相關指標變化，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2017年1月-2018年10月收治的Hp陽性CSG患者152例作為研究對象。納入標準：(1)符合《中國慢性胃炎共識意見》[6]中對CSG的診斷標準，(2)13C快速尿素酶試驗或14C尿素呼氣試驗Hp陽性，(3)年齡20～75歲、性別不限，(4)入組前1個月內未使用其他相關治療藥物，(5)精神狀態、認知功能及溝通能力正常，(6)患者均自愿參與本次臨床試驗、并簽署了知情同意書。排除GAS及伴腸上皮化生者，排除合并消化性潰瘍、消化性惡性腫瘤及其他消化系統疾病者，排除合并心、肝、肺、腎等重要臟器功能不全者，排除處于妊娠期、哺乳期女性，排除重度抑郁癥、焦慮癥等需用藥治療者，排除對本研究用藥過敏或有禁忌癥者。患者采用隨機數字表法分為觀察組與對照組，每組76例；2組患者性別、年齡、體質量指數(BMI)、病程及內鏡下病理分級等指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。本研究獲得醫院倫理委員會審核且批準。

表1 2組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of the clinical characteristic between the two groups

1.2 方法

對照組患者給予標準四聯療法治療：雷貝拉唑鈉腸溶膠囊口服，20 mg/次，2次/d；膠體果膠鉍干混懸劑口服，0.15 g/次，4次/d；克拉霉素緩釋片口服，0.5 g/次，2次/d；阿莫西林分散片口服，1 g/次，2次/d，用藥10～14 d后，停用膠體果膠鉍干混懸劑、克拉霉素緩釋片及阿莫西林分散片，繼續口服雷貝拉唑鈉腸溶膠囊20 mg/次，2次/d；康復新液口服，10 mL/次，3次/d，總療程2個月。觀察組患者在對照組治療的基礎上，加用雙歧桿菌三聯活菌膠囊口服，3粒/次，2次/d，總療程2個月。2組治療期間均清淡易消化飲食，戒煙戒酒，忌咖啡和濃茶，維持良好心理狀態。

1.3 觀察指標

1.3.1臨床治療效果、Hp根除率及復發率 于治療結束時，比較2組患者臨床治療效果和Hp根除情況，參照文獻[6]評價治療效果：痊愈為臨床癥狀及體征消失、內鏡檢查顯示胃黏膜恢復正常、無活動性炎癥表現、Hp轉陰，顯效為臨床癥狀及體征緩解、胃黏膜炎癥明顯改善、炎癥范圍縮小>2/3、僅存在局限性或散在性水腫充血表現、浸潤深度≤1/3黏膜層、Hp14C呼氣試驗轉陰或降級，有效為胃黏膜炎癥有所好轉、炎癥范圍縮小>1/3、但仍有明顯局限性水腫或充血征象、浸潤深度占黏膜層的1/3～2/3、Hp14C呼氣試驗降級但尚未轉陰，無效為未達上述標準或病情加重；總有效=痊愈+顯效+有效。參考文獻[3]治療結束4 周后復查Hp14C呼氣試驗轉陰者定為Hp根除成功，Hp根除率=(Hp14C呼氣試驗轉陰患者例數/總例數)×100%；隨訪6個月時，統計2組治療有效患者的復發例數，計算復發率：復發率=(復發患者例數/治療有效患者例數)×100%。

1.3.2血清炎癥指標及氧化應激指 標于治療前及治療結束時，取2組患者清晨空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min分離血清，檢測核轉錄因子(NF-κB)、白細胞介素-4(IL-4)、IL-6、IL-8、IL-10、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥指標及血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽(GSH-Px)] 等氧化應激指標水平；血清IL-4、IL-6、IL-8、IL-10及TNF-α采用酶聯免疫吸附(ELISA)法檢測，血清SOD、MDA及GSH-Px采用放射免疫法檢測。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 臨床治療效果及Hp根除率

治療結束時，觀察組患者的臨床治療總有效率(98.68%)顯著高于對照組(88.16)，差異有統計學意義(χ2=6.851，P=0.009)，見表2；觀察組患者68例Hp轉陰，Hp根除率為89.47%；對照組患者53例Hp轉陰，Hp根除率為69.74%。觀察組Hp根除率明顯高于對照組，差異有統計學意義(χ2=9.118，P=0.003)。

表2 治療結束時2組患者臨床治療效果比較[n(%)]Tab.2 Comparison of the clinical effects between the two groups[n(%)]

注：(1)與觀察組比較，P=0.009。

2.2 血清炎癥指標

治療前，兩組患者血清NF-κB、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10及TNF-α水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療結束時，2組患者血清NF-κB、IL-4、IL-6、IL-8、TNF-α水平均較治療前降低，IL-10水平較治療前升高，觀察組變化更顯著，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2.3 氧化應激指標

治療前，2組患者血清SOD、MDA及GSH-Px水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療結束時，2組患者MDA均較治療前降低，SOD、GSH-Px均較治療前升高，觀察組變化更顯著，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

2.4 兩組復發情況比較

隨訪6個月時，觀察組患者復發8例，復發率為10.67%(8/75)；對照組患者復發18例，復發率為26.87%(18/67)，觀察組患者的復發率顯著低于對照組，差異有統計學意義(χ2=6.208，P=0.013)。

表3 治療前后2組患者血清炎癥指標比較Tab.3 Comparison of serum inflammation indexes before and after treatment between the two

注：(1)與同組治療前比較，P<0.05 ；(2)與觀察組治療后比較，P<0.05。

表4 治療前后2組患者氧化應激指標比較Tab.4 Comparison of oxidative stress indicators before and after treatment between the two

注：(1)與同組治療前比較，P<0.05；(2)與觀察組治療后比較，P<0.05。

3 討論

CSG是由Hp感染等因素誘發的消化系統疾病，雖病情較輕，但具有持續性進展風險，及時治療是抑制其發展為GAS甚至癌變的關鍵[7]。對于Hp陽性CSG，當前仍以標準三聯或四聯療法為主，但其對Hp根除率并不理想，尤其隨著該方案的推廣及抗生素的廣泛應用，該方案的耐藥性及停藥后復發率均呈現逐年遞增趨勢，1年復發率可達34.88%[8-9]。本研究中，對照組患者采用標準四聯療法和具有養陰生肌、促進創面修復的康復新液聯用治療，治療結束時，總有效率和Hp根除率分別為88.16%、69.74%，療效尚可，但仍有較大的提升空間。臨床研究表明，Hp感染及CSG的發生與腸道菌群失調、胃腸黏膜異常免疫炎癥反應、過氧化反應等有關[4,10]。因此，推測調控腸道菌群、調節機體免疫-炎癥反應及氧化應激反應可能對Hp的控制及CSG的治療具有積極意義。本研究中，觀察組患者在對照組治療的基礎上采用雙歧桿菌三聯活菌膠囊進行治療，其中，雙歧桿菌三聯活菌膠囊是一種益生菌，主要成分為腸球菌、嗜酸乳桿菌和雙歧桿菌，能夠及時補充胃腸道相關益生菌，有效改善胃腸道局部免疫狀態，有助于病灶修復及病情改善[11]。同時，嗜酸乳桿菌的耐酸性和抵抗力較強，進入胃腸道后能夠迅速繁殖，改善局部微循環狀態，緩解胃脹、反酸等癥癥[12]。治療結束時的結果顯示，觀察組患者的臨床治療總有效率、Hp根除率均較對照組顯著提高(P<0.05)，與肖世元等[13]的報道基本相符。提示雙歧桿菌三聯活菌膠囊聯合標準四聯療法治療Hp陽性CSG療效顯著，能夠提高Hp根除率而改善臨床預后。

胃黏膜結構及功能損傷實際上是由于其胃部防御功能與胃黏膜損傷因子之間的平衡紊亂，從而誘發一系列病理生理反應，而抑制胃黏膜異常免疫反應，控制或降低炎癥損傷及氧化應激損傷具有重要作用[14]。現已證實，細胞因子失衡是Hp感染CSG患者非特異性炎癥反應的核心，而NF-κB通路激活是啟動免疫-炎癥反應的關鍵，其可活化肥大細胞等，誘導IL-1β、TNF-α等的釋放，而IL-1β、TNF-α可激活輔助性T細胞等而進一步誘導IL-4、IL-6、IL-8等炎癥因子的釋放，導致炎癥反應擴大[15]。文獻報道，在CSG患者中具有明顯的炎性因子過表達，可加重胃腸道內環境紊亂而導致病情加重[16-18]；同時，抗炎因子IL-10分泌不足，其對前炎癥細胞因子的抑制能力降低，進一步導致促炎-抗炎系統失衡，在Hp感染中的防御作用下降，這可能也是胃黏膜損傷及修復緩慢的重要原因之一[19]。另外，在胃黏膜損傷過程中常伴有大量的氧自由基生成，引起機體氧化應激反應，主要表現為抗氧化能力標志物SOD、GSH-Px下降及脂質過氧化代謝產物MDA升高，誘發或加重胃黏膜損傷，如此形成惡性循環而導致病情不斷加重[20-22]。本研究中，兩組患者治療前血清NF-κB、IL-4、IL-6、IL-8、TNF-α及MDA均處于高表達狀態，而IL-10及SOD、GSH-Px均處于低表達狀態，證實Hp陽性CSG患者存在炎癥反應及氧化應激狀態。治療后，2組患者血清NF-κB、IL-4、IL-6、IL-8、TNF-α及MDA均降低，IL-10及SOD、GSH-Px均升高，而觀察組的改善幅度較對照組更為明顯。證實雙歧桿菌三聯活菌膠囊聯合標準四聯療法治療Hp陽性CSG能夠抑制促炎細胞因子表達、提高抗炎因子IL-10表達、抑制氧化應激損傷而發揮治療作用。分析其原因可能為雙歧桿菌三聯活菌膠囊能夠刺激活性菌的生成而激活機體免疫、防御功能，并可與Hp競爭性地與胃粘膜結合位點受體物質黏附，并可生成乳酸而抑制Hp活性，有效抑制其生長、繁殖，與Hp根除方案聯用可發揮協同作用[23]。此外，雙歧桿菌三聯活菌膠囊對巨噬細胞和T細胞釋放炎癥因子也具有一定的影響，其可誘導免疫耐受而抑制炎癥反應，促進胃腸道免疫功能的修復[24]。進一步研究發現，觀察組患者治療后6個月時的復發率低于對照組(P<0.05)，提示使用雙歧桿菌三聯活菌膠囊輔助治療Hp陽性CGS可能有助于減少復發的風險，這與文獻報道相符[25]。分析其原因，可能與聯用雙歧桿菌三聯活菌膠囊更有利于胃黏膜修復更好有關。

綜上所述，雙歧桿菌三聯活菌膠囊聯合標準四聯療法治療Hp陽性CSG療效確切，能夠提高近期療效并降低復發風險，其機制可能與調節胃腸道微生態平衡、增強機體免疫力與抵抗力，抑制炎癥反應及氧化應激損傷，促進胃黏膜損傷修復有關。