骨肉瘤的保肢治療策略

孫俊豪，譚鑒仕，方鵬忠，王昕*

(1.蘭州大學第一臨床醫學院，甘肅 蘭州 730000；2.蘭州大學第一醫院骨科，甘肅 蘭州 730000)

骨肉瘤(Osteosarcomas，OS)是最常見的原發性骨惡性腫瘤，好發于下肢干骺端。現在OS患者治療方式為新輔助化療結合保肢手術，手術方式以廣泛性切除為主(見圖1)。新輔助化療提高了患者的生存率，保肢手術拯救了肢體并且保留了功能。保肢手術要求腫瘤“閉合切除”，即原則上在腫瘤所有方向上都有正常組織覆蓋，關鍵在于選擇合適的手術邊界[1]。復發率則取決于腫瘤對化療藥的反映、手術邊界的選擇、是否栓塞腫瘤侵犯周圍血管[2-4]。近年來，隨著保肢治療的患者生存率明顯提高，長期生存的并發癥也越來越多，有報道高達80%[4]，因此需要新的方式減少并發癥，提高患者的生存質量。對于復發、轉移、耐藥的骨肉瘤患者，二線藥物及靶向治療的出現，使其成為可能。

圖1 保肢策略和手術方式示意圖

1 化療在保肢治療中的應用

19世紀50年代，手術治療OS患者5年生存率小于20%[6]。19世紀70年代Jaffe等[6]首次報道了骨肉瘤手術聯合環磷酰胺(Cyclophosphamide，CTX)、高劑量甲氨蝶呤(high does methotrexate，HD-MTX)、博來霉素(bleomycin，BLM)等化療藥物的應用。19世紀80年代，Rosen等[7]回顧分析了化療策略，報告了顯著的療效，從而為保肢手術奠定了基礎。

目前骨肉瘤化療藥物主要以阿霉素(adriamycin，ADM)、順鉑(cisplatin，DDP)、甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)、異環磷酰胺(ifosfamide，IFO)四種藥物為主[8]。化療方案主要有兩種：(1)ADM(45mg/m2)+DDP(100～120 mg/m2)；(2)MTX(8～12 g/m2或12 g/m2)+DDP(120 mg/m2)+ADM(60 mg/m2)[8]。大劑量聯合用藥是化療方案的金標準。然而，即使大劑量聯合用藥生存率仍只能維持在60%左右[9]，最大的限制因素包括化療藥物相關的并發癥和致命毒性，特別是HD-MTX可能導致胃腸道反應、神經系統不良反應、嗜中性粒細胞減少癥，甚至致死[10]。近期研究證實TT基因型rs1801133對MTX誘導的毒性具有顯著影響，因此建議在向OS患者應用HD-MTX之前鑒定亞甲基四氫葉酸還原酶(methylene tetrahydrofolate reductase，MTHFR)變體的TT基因型rs1801133，這可能是篩查嚴重毒性并因此改善治療結果的重要預測因子[11]。

傳統的化療方案可能因嚴重副作用從而改變化療方案甚至停藥，需要開發新型的化療藥物，特別是軟組織對化療藥物反應較差的患者[12]。多西紫杉醇(docetaxel，Doc)、吉西他濱(gemcitabine，GEM)、環磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)、依托泊苷(etoposide，VP-16)、拓撲替康(topotecan，TPT)、卡鉑(carboplatin，CBP)、釤(153Sm)、Ra 223、索拉非尼、依維莫司等可作為二線藥物應用。此外，化療不能有效地控制腫瘤的轉移進展。He等[13]報道在30%～40%的Ⅲ期骨肉瘤患者中約50%的患者術后出現復發。目前骨肉瘤患者的5年生存率保持在60%左右[6]，肺轉移的患者5年生存率仍然低于20%。即使在化療期間，仍有25%～50%的患者出現肺轉移。因此，肺轉移是提高骨肉瘤患者生存率的主要障礙[14]。近年來，越來越多的臨床研究報道了TXT聯合GEM治療對復發、轉移的OS患者有效，為該患者群體潛在的新型治療策略提供了依據[15]。目前新型的化療藥物還未被廣泛應用于臨床，具體劑量和臨床療效有待進一步研究。提高化療藥物的安全性和有效性，可以使越來越多的骨肉瘤患者在化療后行保肢手術治療。

2 手術在保肢治療中的應用

2.1 截肢 截肢手術曾是治療骨肉瘤的主要手段，現在已很少使用。作為一種姑息性治療措施，截肢可以分為早期截肢和晚期截肢。早期截肢目前只適用于神經血管受累、腫瘤體積巨大或者腫瘤位于手足的患者，晚期截肢是用于保肢手術失敗的補救措施[16]。不愿意接受截肢的患者可以選擇消融治療，比如冷凍消融(cryoablation，CA)、高強度聚焦超聲(high intensity focus ultrasound，HIFU)等，消融治療對于晚期骨肉瘤患者是一種很好的保肢選擇[17-18]。近期研究發現截肢患者和保肢手術治療的患者術后局部復發率無明顯差異[19]。現在大部分患者可以保肢治療，但是明智地選擇截肢與良好的疾病控制和生存相關。對于最終需要截肢的患者，手術時機(早或晚)并不影響生存率。

2.2 保肢 手術保肢的第一個步驟是切除腫瘤，關鍵在于選擇合適的手術邊界，即以正常組織為包膜完整切除腫瘤，包括活檢部位和至少有2 cm邊界的寬度組織，結扎重要的血管，在病灶遠端6～7 cm處截骨[1]。

2.2.1 計算機輔助導航系統 計算機輔助導航系統(computer assisted navigation system，CANS)可實現3D立體導航手術從而精準選擇手術邊界[20]。通常來說，位于骨骺處的腫瘤是保肢手術的禁忌證，截肢手術適應證。計算機輔助手術使骨骼發育不成熟OS患者的保肢手術成為可能。Li等[21]對8例干骺端骨肉瘤患者進行了計算機輔助導航技術下保肢手術(脛骨近端6例，股骨遠端2例)。所有患者均獲得合適的手術邊界同時最大化保留正常組織，最終5例患者保留了整個關節，3例患者保留了部分關節。隨訪40.5個月，沒有患者出現局部復發。對于骨骼發育不成熟的OS患者，計算機導航輔助骨腫瘤切除術是一種有效的保肢方法，可用于膝關節周圍骨骼未成熟骨肉瘤患者。計算機輔助導航下可以更精確地切除腫瘤，減少手術誤差，最大程度保留正常組織，保留關節和肢體功能，目前因為經濟、技術困難等原因，尚未廣泛應用。

2.2.2 3D打印技術 3D打印現已應用于骨肉瘤的精準切除。除了指導手術外，患者的假體也越來越多地使用3D打印技術制造。3D打印還能創建特定的縮放模型，展示相關的骨骼及腫瘤解剖結構。這些模型幫助手術醫生更好地感知骨和腫瘤的幾何和解剖學結構從而更精準切除腫瘤。Ma等[22]用3D打印制造引導模板輔助切除股骨遠端骨肉瘤8例，發現利用3D打印能精準切除腫瘤、準確植骨、減少出血、減少手術時間和醫患放射線暴露時間。3D打印技術還可用以制備慶大霉素和MTX等藥物加載的固定裝置，包括螺釘和接骨板[23]。3D打印技術和計算機輔助技術提高了膝關節周圍骨肉瘤患者手術的安全性和精準性，同時更大程度地保留了膝關節的功能。這些技術仍在繼續發展，在不久的將來，它的使用范圍越來越廣，功能越來越全，將成為膝關節周圍骨肉瘤未來手術治療的新選擇。

2.3 下肢功能重建 下肢功能的重建是保肢手術的第二個關鍵步驟。鎖骨或近端腓骨等非承重骨不需要重建，僅切除不會造成功能缺陷[24]。承重骨的重建可分為腫瘤假體置換和生物學重建。腫瘤假體置換在外觀上相比其他保肢手術給患者更小的心理負擔。骨骼未成熟的OS患者可以選擇組配式、定制式、生長式合金材料假體。金屬假體重建失敗的主要原因是感染。鈦合金的晚期感染率比鈷鉻合金低，而鍍銀的鈦合金可以進一步降低感染率[25]。Schmolders等[26]研究了100例保肢手術治療患者，平均隨訪24個月，發現鍍銀假體周圍關節感染發生率較低。Schwartz等[27]對比分析85例組配式假體和101例定制式假體的患者，發現他們的15年生存率分別為93.7%和51.7%，腫瘤假體置換不影響患者的5年生存率并且有著更好的肢體功能。生長假體適用于兒童患者，目前并不清楚是否適用于轉移的患者[28]。金屬假體的適用范圍廣，術后感染率低且并不影響術后生存率，可作為重建手術的選擇。

2.3.1 生物性重建 生物性重建包括同種異體骨移植、自體骨移植、再生自體骨移植和異體骨復合重建。骨重建的目的是恢復骨的長度和功能。自體骨具有骨傳導性、骨誘導性、成骨性的優點，并發癥主要由取骨部位造成。同種異體骨容易獲得，體積不受限制，但有傳播疾病及免疫排斥的風險。目前最常用的重建方法是同種異體移植物修復復合材料(allograft prosthetic composites，APC)。APC關節成形術適用于髖關節和膝關節等負重關節，它結合了解剖結構完整的生物學和假體立即負重的生物力學優點，但有無菌性松動或感染、假體周圍骨折、結構破壞的風險[29]。Campanacci等[30]對25例高級別骨肉瘤患者進行了研究，認為同種異體移植可能是8歲以上兒童膝關節高級別骨肉瘤重建的可行選擇。自體移植有多種方法。腓骨是一種理想的自體骨移植材料，因為它呈長管狀、下肢負荷分擔少、體積大。腓骨作為自體骨移植物有帶或者不帶血管蒂兩種，帶血管蒂的腓骨比不帶血管蒂的腓骨愈合時間短、生長速度快。Stevenson等[31]回顧性分析了11例肱骨近端骨肉瘤的患者，發現血管化的腓骨骨骺轉移保留了腫瘤切除后幼兒肱骨近端的功能和生長，功能優于兒童的其他保肢手術。位于脛骨遠端的骨肉瘤由于軟組織覆蓋少，腫瘤切除后易導致踝關節不穩，目前理想的手術方式仍未達成一致，自體腓骨移植結合金屬外固定可能是一種有效地方法。Zhang等[32]對5例脛骨遠端骨肉瘤患者采用外固定器進行雙側同側血管化自體腓骨梯形移植，保留距下關節的踝關節融合術。術后平均隨訪時間為88個月，4例患者骨愈合并可以行走，平均美國肌肉骨骼腫瘤協會(musculoskelet al tumor society，MSTS)評分81.25分；1例出現復發需要截肢。對于需要手術切除原發性骨肉瘤的兒童，自體或異體骨移植離體輻照(extracorporeal irradiation，ECI)的重建技術有很好的效果[33]。自體或異體骨移植重建代表了保肢手術的生物學替代方案，具有較低并發癥和加速恢復的優點，尤其適用于兒童患者。腫瘤切除假體置換和生物學重建具有較少的并發癥并且能最大程度保存肢體功能的優點，減輕了患者的心理負擔，在將來為更多的骨肉瘤患者帶來了保肢的希望。

3 保肢術后并發癥預后因素

骨肉瘤占兒童癌癥的3%～6%，成年人的1%。腫瘤呈雙峰分布，第一個峰是10～14歲女性和15～19歲男性，第二個峰是大于65歲的患者[6]。現在大多數OS患者可以行保肢治療。保肢手術主要并發癥有感染、復發、同種異體骨不連、同種異體骨骨折、假體骨折、假體松動和器械失效等，這些并發癥都需要二次手術。Mohammad等[34]認為同種異體移植術后的并發癥發生率較高，術后肢體功能恢復差異小，對于那些預期壽命不長的患者可以采用同種異體骨重建的手術方式。目前影響患者生存率的主要原因是轉移和復發。在骨肉瘤的治療中，局部復發的預測因子非常重要，復發對患者的生存影響巨大[33]。腫瘤的復發是多種因素共同導致的。區域不同，復發率也不同：英國4.8%，美國5%，日本5.6%，這些數據顯示保肢術的局部復發率對總的生存率影響不大。肺轉移是提高骨肉瘤患者生存率的主要障礙。Tsagozis等[35]回顧研究了256例骨盆或四肢骨肉瘤患者，發現對化療反應不好的骨肉瘤患者有著較高的轉移率，廣泛性切除可以降低復發率并增加生存率。部分患者切除肺部轉移灶也可以提高生存率。另外，許多因素可以影響患者的病程和生存率，包括年齡、腫瘤的大小、腫瘤的部位、手術邊界、組織學上對化療的反應、復發的間隔時間。目前認為腫瘤經化療后壞死率大于90%和手術邊界大于2 mm是預測局部復發率和生存率的最佳因子[36]。越來越多的證據表明，無論是腫瘤相關因素還是宿主相關因素對癌癥患者的預后都有顯著的影響，尤其是全身炎癥反應[37]。免疫組織化學(immunohistochemistry，IHC)在骨肉瘤中的重要性已證實其診斷和預后的作用[38]。由于新的免疫組化程序和分子研究，新的靶向治療方法將在不久的將來應用于骨肉瘤患者。與此同時，正確評估預后因素有助于制定手術干預方案，這對患者及醫務人員無疑是雙贏的。

隨著對骨肉瘤生理學和免疫特征的了解越來越多，保肢治療成為更好的選擇。近年來，手術技術和假體材料的創新、新型化療藥物的出現使得越來越多的骨肉瘤患者可以進行保肢治療，現有的證據已顯示出了良好的效果。然而，新的藥物和新技術缺少長期隨訪，遠期療效有待進一步驗證。