雌孕激素復合制劑口服與陰道放置方案對行凍融胚胎移植薄型子宮內膜患者子宮內膜厚度及妊娠結局的影響

陳熙琳 武澤

【摘要】 目的：探討雌二醇/雌二醇地屈孕酮（芬嗎通）不同給藥途徑對行胚胎移植薄型子宮內膜患者子宮內膜厚度及妊娠結局的影響。方法：研究對象為筆者所在醫院2017年3月-2018年3月收治的196例行胚胎移植薄型子宮內膜患者。采用隨機數字表法將其分為對照組和觀察組，每組98例。對照組于月經周期3 d后口服雌二醇/雌二醇地屈孕酮治療，觀察組于月經周期5 d后將雌二醇/雌二醇地屈孕酮置于陰道治療。比較兩組患者子宮內膜厚度、用藥劑量、胚胎情況及妊娠結局。結果：治療后，兩組子宮內膜厚度均較治療前明顯增加（P<0.05），但兩組治療后子宮內膜厚度比較差異無統計學意義（P>0.05）。觀察組用藥劑量明顯少于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組患者優質胚胎率、胚胎種植率比較差異無統計學意義（P>0.05）。觀察組臨床妊娠率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：行凍融胚胎移植薄型子宮內膜患者通過陰道途徑給予雌二醇/雌二醇地屈孕酮與口服途徑一樣能增厚子宮內膜，胚胎移植情況良好，優勢在于減少藥物用量，從而降低可能的并發癥，改善妊娠結局。

【關鍵詞】 陰道給藥途徑 雌二醇 子宮內膜厚度 胚胎移植 妊娠結局

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.07.011??文獻標識碼 B??文章編號 1674-6805（2020）07-00-03

Effects of Oral and Vaginal Placement of Estrogen Progesterone Compound on Endometrial Thickness and Pregnancy Outcome in Patients with Thin Endometrium Undergoing Freeze-thawed Embryo Transfer/CHEN Xilin， WU Ze. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（7）： 25-27

[Abstract] Objective： To investigate the effects of different routes of Estradiol/Estradiol Diprogesterone （Fentonone） on endometrial thickness and pregnancy outcome in patients with thin endometrium undergoing embryo transfer. Method： The study subjects were 196 patients with thin endometrium undergoing embryo transfer admitted in our hospital from March 2017 to March 2018. According to the random number table method， They were divided into the control group and the observation group， 98 cases in each group. The control group was treated with oral Estradiol/Estradiol Diprogesterone after 3 days of menstrual cycle. In the observation group， Estradiol /Estradiol Diprogesterone was placed in vagina after 5 days of menstrual cycle. The endometrial thickness， drug dosage， embryo status， and pregnancy outcome were compared between the two groups. Result： After treatment， endometrial thickness in both groups increased significantly compared with that before treatment （P<0.05）， but there was no significant difference between the two groups after treatment （P>0.05）. The drug dosage of the observation group was significantly less than that of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences between the two groups in quality embryo rate and embryo implantation rate （P>0.05）. The clinical pregnancy rate in the observation group was significantly higher than that in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Patients with thin endometrium undergoing freeze-thawed embryo transfer through the vaginal route by using Estradiol/Estradiol Diprogesterone can increase the endometrium as well as the oral route. The embryo transfer is good， with the advantage of reducing drug dosage， so as to reduce possible complications and improve pregnancy outcome.

[Key words] Vaginal route of administration Estradiol Endometrial thickness Embryo transfer Pregnancy outcome

First-authors address： The First Peoples Hospital of Yunnan， Kunming 650000， China

雌-孕激素復方制劑治療隨機分配安慰劑對照的婦女健康倡議（womens health initiative，WHI）臨床試驗和流行病學研究，均一致發現婦女使用雌-孕激素復方制劑作為激素替代療法時，治療約3年后乳癌風險的增加變得更明顯[1-2]。報告顯示使用雌-孕激素復方制劑的患者，發生子宮內膜癌的風險比未使用的患者增加2～12倍，依治療時間和雌-孕激素的劑量而定。停藥后，風險的增加仍可能繼續維持至少10年[3]。口服給藥時，藥物累積劑量較大，遠期罹患子宮內膜癌和乳腺癌的風險也明顯增加[4]。匯集52項流行病學研究進行Meta-analysis報告，顯示現正使用激素替代療法的婦女發生卵巢癌的風險，高于未使用激素替代療法的婦女[RR 1.43，95% CI（1.31，1.56）]。年齡50～54歲婦女使用激素替代療法5年，每2 000名約增加1名。年齡50～54歲未使用激素替代療法的婦女，在5年內每2 000名約有2名被診斷出卵巢癌。口服給藥途徑風險較大，尤其是長時間大劑量應用。Wanderley等[5]報道，陰道給藥同樣有效，并且可以明顯降低并發癥發生率。本研究以筆者所在醫院2017年3月-2018年3月收治行胚胎移植薄型子宮內膜196例患者作為研究對象，比較雌二醇/雌二醇地屈孕酮（芬嗎通）陰道給藥途徑和口服途徑對子宮內膜厚度及妊娠結局的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為筆者所在醫院2017年3月-2018年3月收治的196例行胚胎移植薄型子宮內膜患者。納入標準：（1）符合薄型子宮內膜診斷標準，患者有生育意愿，自愿接受胚胎移植術;（2）年齡24～40歲;（3）影像學檢查提示子宮形態正常，輸卵管未堵塞;（4）血液血檢測提示基礎內分泌激素水平處于正常范圍[6]。排除標準：已知或曾患有或疑似患有乳癌;已知或疑似雌激素依賴型惡性腫瘤（例如子宮內膜癌）;已知或疑似黃體激素依賴型癌癥（例如腦膜瘤）;不明的生殖器出血;未治療的子宮內膜增生;曾發生或現有靜脈血栓栓塞（深部靜脈血栓、肺栓塞）;活動性或最近有動脈血栓栓塞疾病（例如狹心癥、心肌梗死）;急性肝疾病，或有肝病病史，肝功能檢查結果未恢復正常;已知對主成分或任一賦形劑過敏。研究方案經筆者醫院倫理委員會審核批準。患者及家屬填寫知情同意書。采用隨機數字表法將其分為對照組和觀察組，每組98例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），有可比性，見表1。

1.2 方法

觀察組采用陰道內給藥，于月經周期5 d后將雌二醇/雌二醇地屈孕酮（商品名：芬嗎通，規格：每片含雌二醇1 mg和地屈孕酮10 mg，生產廠家：荷蘭AbbottBiologicalsB.V.，批準文號：H20150346）置于陰道，1片/d。對照組于月經周期3 d后給予雌二醇/雌二醇地屈孕酮口服治療，1片/d。兩組患者均待子宮內膜厚度≥8 mm停止治療。用藥12～16 d行子宮內膜轉化，轉化后第5 d行凍融囊胚移植。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）子宮內膜厚度：采用PL-6018彩超機（徐州派爾電子有限公司）進行測量。（2）胚胎移植情況：比較兩組患者胚胎移植數、優質胚胎率和胚胎種植率。優質胚胎的判斷標準為取卵后3 d內細胞分裂數>6，且細胞碎片小于1/5[7]。（3）用藥劑量：每日記錄用藥劑量，并計算治療結束總的用藥劑量的平均值。（4）妊娠結局：臨床妊娠判斷標準為在胚胎移植成功1個月時，超聲檢查可見宮內妊娠囊。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS 22.0統計學軟件進行分析和處理，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用字2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后子宮內膜厚度對比

治療后，兩組子宮內膜厚度均較治療前明顯增加（P<0.05），但兩組治療后比較差異無統計學意義（P>0.05），見表2。

2.2 兩組用藥劑量對比

觀察組用藥劑量（67.55±3.63）mg，明顯低于對照組的（79.65±4.70）mg，差異有統計學意義（t=6.745，P<0.05）。

2.3 兩組胚胎移植情況對比

觀察組胚胎移植數為（2.12±0.48）個，對照組的胚胎移植數為（2.05±0.43）個，兩組比較差異無統計學意義（P>0.05）。兩組患者優質胚胎率、胚胎種植率比較差異無統計學意義（P>0.05），見表3。

2.4 兩組妊娠結局對比

觀察組臨床妊娠率為52.04%（51/98），明顯高于對照組的39.80%（39/98），差異有統計學意義（字2=5.235，P<0.05）。

3 討論

一般生育年齡女性自然受孕率為10%，而試管嬰兒技術僅能將受孕率提升至40%。然而過往試管嬰兒面臨最大挑戰之一就是子宮內膜過薄造成著床率低。試管嬰兒的成功率有三個要素必須要考察，包含了健康的胚胎、良好的內膜厚度及適當的植入時間。子宮內膜薄是女性常見病癥，女性在有一定雌激素的作用下，做超聲檢查時子宮內膜不能達到7 mm的厚度就判斷為薄型子宮內膜[8]。王蕓等[9-10]學者通過5年的流行病學調查，薄型子宮內膜有月經周期中40歲以下的女生占比為5%;而41～45歲女性占比就提升至25%。造成內膜較薄的原因多歸納于子宮內膜細胞無法順利生成，與流產手術的處理不當、子宮血流供應是否足夠、子宮異常構造（肌瘤）與感染（子宮粘連），甚至是否存在自體抗體也可能相關。

臨床上試管嬰兒療程中若要增進內膜厚度，口服藥物、陰道塞劑、皮下或肌肉注射補充雌激素都是可使用的方式[11]。口服藥物后，雌二醇大部分會被代謝。主要的非共軛和共軛代謝物為雌酮和硫酸雌酮。這些代謝物直接或在轉變成雌二醇后產生雌激素活性。硫酸雌酮可能會進入腸肝循環。雌二醇的吸收依顆粒大小而定，芬嗎通是微粒化的雌二醇制劑，在胃腸道和陰道內可快速被吸收[12]。陰道給藥途徑和口服途徑具有類似的療效，但由于代謝途徑的差異，陰道給藥途徑不良反應相對較少。本研究結果顯示，治療后，兩組子宮內膜厚度均較治療前增加，但兩組治療后子宮內膜厚度比較差異無統計學意義（P>0.05）。觀察組用藥劑量明顯少于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。這主要是由于陰塞給藥途徑用藥可以避免肝臟首過效應，藥物首先被下生殖道黏膜所吸收，并且增加局部血藥濃度，入血后雌激素水平也較高。本研究結果還顯示，觀察組臨床妊娠率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。提示行凍融胚胎移植薄型子宮內膜患者陰道給藥方案在提高胚胎種植效果和改善妊娠結局方面具有優勢，這可能與子宮內膜容受性獲得更佳改善效果有關。

綜上所述，行凍融胚胎移植薄型子宮內膜患者通過陰道途徑給予雌二醇/雌二醇地屈孕酮與口服途徑一樣能增厚子宮內膜，胚胎移植情況良好，優勢在于減少藥物用量，從而降低可能的并發癥，改善妊娠結局。

參考文獻

[1] Akopians A L，Pisarska M D，Wang E T.The role of inflammatory pathways in implantation failure：chronic endometritis and hydrosalpinges [J].

Semin Reprod Med，2015，33（4）：298-304.

[2]陳娟文，周穎嫻，陳丹霞.不同內膜準備方案對薄型子宮內膜凍融胚胎移植周期中子宮內膜厚度及妊娠結局的影響[J].白求恩醫學雜志，2017，15（1）：58-60.

[3]吳惠梅，袁華，李柳銘，等.芬嗎通不同給藥方式對薄型子宮內膜患者凍融胚胎移植子宮內膜容受性的影響[J].廣西醫科大學學報，2016，33（3）：446-448.

[4] Chittawar P B，Kamath M S.Review of nonsurgical/minimally invasive treatments and open myomectomy for uterine fibroids[J].Curr Opin Obstet Gynecol，2015，27（6）：391-397.

[5] Wanderley M D，Alvares M M，Vogt M F，et al.Accuracy of transvaginal ultrasonography，hysteroscopy and uterine curettage in evaluating endometrial pathologies[J].Rev Bras Ginecol Obstet，2016，38（10）：506-511.

[6]郭歡歡，孫蓬明，林元.薄型子宮內膜的臨床處理進展[J].國際婦產科學雜志，2015，42（4）：417-420.

[7]趙詩藝，劉英，楊曉葵，等.薄型子宮內膜凍融胚胎移植周期中應用雌二醇/雌二醇地屈孕酮的療效觀察[J].實用婦產科雜志，2015，31（4）：270-273.

[8]張惠娟，韓寶生，樊桂玲，等.雌孕激素復合制劑對薄型子宮內膜行胚胎移植患者妊娠結局的影響[J].解放軍醫藥雜志，2018，30（5）：107-110.

[9]王蕓，陳軍，魏本翠，等.消異方對行凍融胚胎移植的子宮內膜異位癥患者孕激素受體及妊娠結局影響的研究[J].中醫藥學報，2018，46（3）：92-95.

[10]張斌，焦嬌，林曉霞，等.盆底肌按摩對行凍融胚胎移植周期薄型子宮內膜患者妊娠結局的影響[J].中國性科學，2018，27（12）：62-64.

[11] Scoggin C F.Endometritis：nontraditional therapies[J].Vet Clin North Am Equine Pract，2016，32（3）：499-511.

[12] Cholkeri-Singh A，Sasaki J.Hysteroscopy for infertile women：a review [J].

J Minim Invasive Gynecol，2015，22（3）：353-362.

（收稿日期：2019-09-24） （本文編輯：桑茹南）

基金項目：云南省第一人民醫院人類輔助生殖技術研究省創新團隊項目（項目編號：2017HC009）

①云南省第一人民醫院 云南 昆明 650000

通信作者：武澤