超聲點(diǎn)定量彈性成像技術(shù)對(duì)AIH和PBC患者肝纖維化診斷價(jià)值分析*

張玉玲，周 瑾，董宏偉

自身免疫性肝病(autoimmune liver diseases，AILD)是指機(jī)體免疫功能異常而引起的肝臟損害性疾病，包括自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)、原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)和原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)[1，2]。隨著臨床診斷方法的日漸完善，特別是自身免疫性肝病抗體譜的臨床應(yīng)用，使得AILD檢出率正在逐年提高。一旦被確診為AILD，很難完全治愈疾病，需要長(zhǎng)期服用藥物來(lái)延緩肝纖維化甚至肝硬化的進(jìn)程。臨床上，常常需要確定肝纖維化分期，以制定治療方案和預(yù)測(cè)預(yù)后。到目前為止，侵入性肝活檢被認(rèn)為是評(píng)估肝纖維化分期的金標(biāo)準(zhǔn)。研究人員一直在努力尋找評(píng)估肝纖維化的非侵入性方法，以克服肝活檢檢查的局限性[3]。一些血清學(xué)指標(biāo)，包括天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/血小板比值指數(shù)(aspartate aminotransferase to platelet ratio index，APRI)和基于4因子(FIB-4)指數(shù)，已被認(rèn)為是評(píng)估慢性肝病患者肝纖維化的有效指標(biāo)[4,5]。點(diǎn)定量彈性成像(elastography point quantification，ElastPQ)是新出現(xiàn)的超聲技術(shù)，屬于一種超聲剪切波成像技術(shù)。ElastPQ通過(guò)對(duì)剪切波速度的跟蹤，能測(cè)算出病灶硬度的ElastPQ值，為臨床醫(yī)師提供病灶硬度或彈性方面的信息[6，7]。本研究探討了應(yīng)用ElastPQ技術(shù)診斷AILD患者肝纖維化的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2010年1月～2018年12月我院收治的AIH患者58例，男性17例，女性41例；平均年齡為(55.3±11.4)歲；PBC患者46例，男性11例，女性35例；平均年齡為(54.1±10.5)歲。因PSC病例數(shù)較少，未納入研究。AIH診斷參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)制定的自身免疫性肝炎診斷和治療共識(shí)(2015年版)[8]，PBC診斷參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)制定的原發(fā)性膽汁性肝硬化(又名原發(fā)性膽汁性膽管炎)診斷和治療共識(shí)(2015年)[9]。排除藥物性、病毒性、遺傳代謝性和脂肪性肝病。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，患者簽署知情同意書(shū)。

1.2 肝臟硬度檢查 使用Philips iU22彩色多普勒超聲診斷儀(配有ElastPQ功能)進(jìn)行肝臟硬度檢查。檢查前，至少禁食6 h，患者取仰臥位。囑患者檢查期間屏氣，右上肢置于頭部上方，充分暴露上腹部。選擇最佳聲窗，將感興趣區(qū)置于右肝實(shí)質(zhì)區(qū)域，垂直于肝包膜下約2 cm，避開(kāi)肝內(nèi)大血管、膽管和肋骨。測(cè)量肝組織硬度的彈性參數(shù)ElastPQ值，在相同部位測(cè)量5次，取平均值，保存圖像后進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

1.3 肝活檢 在超聲引導(dǎo)下，使用BARD穿刺槍(巴德公司，美國(guó))和一次性16 G針，取得肝組織數(shù)條，用福爾馬林固定，石蠟包埋。行HE、Masson和網(wǎng)狀纖維染色。采用Metavir評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估肝纖維化程度：F0期=無(wú)纖維化；F1期=門(mén)脈區(qū)纖維化，但無(wú)纖維間隔形成；F2期=門(mén)脈區(qū)纖維化增大，少數(shù)纖維隔形成；F3期=大部分纖維隔形成，但無(wú)硬化結(jié)節(jié)；F4期=早期肝硬化。≥F2被定義為顯著肝纖維化。

1.4 血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè) 使用全自動(dòng)生化分析儀(ADVIA型，西門(mén)子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品有限公司，上海)測(cè)定血生化指標(biāo)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、堿性磷酸酶(ALP)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)；使用血液分析儀(Sysmex SE-9000型，日本東亞公司)測(cè)定血小板計(jì)數(shù)；使用化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(MP-280型，北京泰格科信生物科技公司)采用發(fā)光免疫雙抗體夾心法測(cè)定血清層粘連蛋白(LN)。APRI= 【(AST/LN)×100/PLT)×109/L】[10]；FIB-4=(年齡×AST)/(PLT×ALT1/2)[11]。

本文分析了58例AIH和46例PBC患者應(yīng)用ElastPQ技術(shù)對(duì)肝纖維化的診斷價(jià)值。研究結(jié)果顯示，檢測(cè)AIH和PBC患者ElastPQ值能夠幫助診斷肝纖維化分期。ElastPQ技術(shù)對(duì)AIH F4期肝纖維化的診斷效果明顯優(yōu)于血清學(xué)標(biāo)志，如APRI和FIB-4。通過(guò)與先前的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果比較后發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用ElastPQ技術(shù)在評(píng)估肝纖維化方面的總體效能要遜色于這項(xiàng)薈萃分析中所納入研究的結(jié)果[13]。需要指出的是，上述薈萃分析納入的這些研究中大多數(shù)數(shù)患者都同時(shí)伴有病毒性肝炎或脂肪性肝炎[14]。本研究應(yīng)用ElastPQ技術(shù)對(duì)AIH和PSC患者肝纖維化進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)在PBC患者有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

2.2 兩組ElastPQ值、APRI和FIB-4比較 AIH與PBC患者ElastPQ值存在顯著差異(P<0.05)，而兩組患者APRI和FIB-4之間無(wú)顯著性差異(P>0.05，表2)。

2.1 AIH和PBC患者一般臨床指標(biāo)情況 在AIH和PBC患者，血清ALT、AST、ALP和GGT水平存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05，表1)。

2 結(jié)果

需求情況：氮肥方面，各地基本無(wú)農(nóng)作物用肥需求；工業(yè)需求略有提振，膠板廠開(kāi)工緩慢上升，復(fù)合肥企業(yè)開(kāi)工率保持平穩(wěn)，對(duì)尿素的采購(gòu)需求總體稍有提升。磷肥方面，國(guó)內(nèi)秋季市場(chǎng)新單成交放緩，企業(yè)當(dāng)前銷(xiāo)售重心仍以出口為主，大型生產(chǎn)企業(yè)9月出口訂單已排滿。鉀肥方面，復(fù)合肥企業(yè)開(kāi)工率保持穩(wěn)定，但因正值秋季肥生產(chǎn)旺季，對(duì)鉀肥尚有潛在采購(gòu)需求。復(fù)合肥方面，秋季備肥出貨略有好轉(zhuǎn)，零售商已開(kāi)始為秋季銷(xiāo)售囤貨，秋季以南方果蔬用肥、煙草用肥為主，北方小麥用肥提貨緩慢。

原來(lái)瓦松并不是灰色的，而是比瓦青略淡的碧青，葉片肥潤(rùn)，形似瓜子，花朵則是淺櫻色。無(wú)數(shù)細(xì)小的花朵，聚塔而生。

因各種肝損害疾病引起的肝纖維化是機(jī)體的一種慢性修復(fù)反應(yīng)，通過(guò)及時(shí)發(fā)現(xiàn)并積極給予有效的臨床干預(yù)，能夠減緩肝纖維化向肝硬化階段進(jìn)展。因此，早期準(zhǔn)確判斷出患者肝纖維化的程度對(duì)后續(xù)治療及預(yù)測(cè)預(yù)后具有十分重要的意義，而眾多的非侵入性定量診斷肝纖維化的手段正在作出大量的探索實(shí)踐探索。SSI技術(shù)是目前新興的超聲彈性成像技術(shù)，可以無(wú)創(chuàng)性地、定量地評(píng)估慢性肝病患者的肝臟硬度，從而客觀地反映出肝纖維化的情況。應(yīng)用SSI技術(shù)檢測(cè)慢性乙型肝炎患者肝臟彈性模量值，對(duì)≥S2(F2)期肝纖維化具有較高的診斷效能，值得在臨床上擴(kuò)大驗(yàn)證[12]。本研究采用的ElastPQ技術(shù)屬于SSI技術(shù)的一種，目前也已經(jīng)逐步在臨床上得到應(yīng)用。

二是政府對(duì)金融機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人的調(diào)整帶來(lái)的順周期性。政府根據(jù)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和政治的考慮有時(shí)會(huì)對(duì)金融企業(yè)的負(fù)責(zé)人進(jìn)行調(diào)整，這種調(diào)整也可能給企業(yè)帶來(lái)很多的政治資源和發(fā)展機(jī)會(huì)，但如果選派的負(fù)責(zé)人不好，出現(xiàn)經(jīng)營(yíng)能力不強(qiáng)，經(jīng)營(yíng)理念落后，經(jīng)營(yíng)方式呆板，甚至不懂經(jīng)營(yíng)業(yè)務(wù)等外行管理也會(huì)給企業(yè)帶來(lái)監(jiān)管的失誤，從而為金融市場(chǎng)帶來(lái)順周期性問(wèn)題。

表1 AIH和PBC患者臨床資料

與PBC比，①P<0.05

表2 兩組肝纖維化指標(biāo)比較

與PBC比，①P<0.05

表3 ElastPQ診斷AIH和PBC患者肝纖維化效能(%)

3 討論

2.3 ElastPQ診斷AILD患者肝纖維化效能情況 ElastP診斷PBC患者大于F3的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確性較高(表3)。

ElastPQ值預(yù)測(cè)肝纖維化分期的標(biāo)準(zhǔn)參考值可能受病因?qū)W和特定檢測(cè)設(shè)備的影響[15]。在慢性乙型肝炎患者，應(yīng)用ElastPQ值等于6.99kPa預(yù)測(cè)顯著纖維化(≥F2)和ElastPQ值等于9.19kPa預(yù)測(cè)肝硬化患者肝纖維化所得結(jié)果與本研究結(jié)果相仿[16]。然而，應(yīng)用ElastPQ值預(yù)測(cè)慢性丙型肝炎患者≥F2和F4期肝纖維化，其截?cái)帱c(diǎn)分別為7.3kPa和13.3kPa，才有診斷價(jià)值[17]。另一項(xiàng)在AILD患者僅限于診斷≥F1期肝纖維化的研究顯示，ElastPQ診斷的截?cái)帱c(diǎn)為4.69kPa，顯然比較粗糙[18]。因此，還需要進(jìn)行更大規(guī)模的臨床研究，以更好地確定ElastPQ技術(shù)評(píng)估AILD患者肝纖維化的有效截?cái)帱c(diǎn)，以提高診斷效能。

陜西美食文化歷史悠久，也是旅游勝地，每年吸引著大量外國(guó)游客來(lái)領(lǐng)略當(dāng)?shù)氐娘L(fēng)土人情，很多來(lái)當(dāng)?shù)芈糜蔚挠慰投紩?huì)受到當(dāng)?shù)孛朗澄幕奈６壳瓣兾骱芏嗝朗澄幕g存在一些問(wèn)題，有些甚至沒(méi)有英文翻譯，有些對(duì)美食文化的翻譯也是不知所云，這不僅影響了外國(guó)游客的食欲，也影響了陜西在游客心中的形象，目前主要存在以下問(wèn)題：

在本研究中，由于APRI和FIB-4對(duì)本組患者肝纖維化的診斷準(zhǔn)確率較文獻(xiàn)報(bào)道的效能要低[19]，我們就沒(méi)有繼續(xù)做深入研究。肝纖維化是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程，但慢性肝病患者尤其是AILD患者包括了一系列不同的疾病，其表現(xiàn)就更為復(fù)雜。因此，用血清酶學(xué)測(cè)定的生化指標(biāo)可能并不能反映AILD患者肝纖維化的實(shí)際狀態(tài)。最近的一項(xiàng)研究表明，APRI和FIB-4不能確定大多數(shù)(81%～89%)慢性乙型肝炎患者的肝纖維化或肝硬化，也可能導(dǎo)致71%無(wú)肝纖維化的患者被誤診斷為有肝纖維化[20]。綜合研究結(jié)果表明，在臨床病情穩(wěn)定的患者，由于血清學(xué)指標(biāo)也相對(duì)穩(wěn)定或呈低水平，用其診斷肝纖維化就難免出現(xiàn)偏差。而在有活動(dòng)性肝炎的患者，即使肝纖維化程度較輕，由于血清指標(biāo)可能叫高而得出錯(cuò)誤的提示。與APRI和FIB-4容易受多種因素影響相比，采取ElastPQ技術(shù)可能具有更好的診斷性能和穩(wěn)定性。

目前的研究表明，應(yīng)用ElastPQ技術(shù)評(píng)估AILD患者，主要是PBC患者肝纖維化分期有廣泛的應(yīng)用價(jià)值，而在AIH患者則需要進(jìn)一步研究，控制影響因素，減少誤差。在臨床上，原發(fā)性硬化性膽管炎病例較少，采用這些方法診斷其肝纖維化的意義也不大。由于單中心病例數(shù)可能都有限，因此需要更大型的多中心臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步探討這些問(wèn)題。采用ElastPQ技術(shù)診斷PBC患者F3期肝纖維化的診斷效能顯著優(yōu)于血清標(biāo)志物，可以作為評(píng)估肝纖維化的一種有效的非侵入性超聲診斷方法在臨床得到更廣泛的驗(yàn)證。盡管有關(guān)非侵入性診斷方法和指標(biāo)不斷出現(xiàn)，但由于病種、病因、臨床病情的不同，影響因素太多，比如檢測(cè)方法的試劑來(lái)源、穩(wěn)定性和靈敏度等，其標(biāo)準(zhǔn)化工作需要多部門(mén)合作和控制，才能獲得令人信服的結(jié)論。