血清學(xué)指標(biāo)和脂肪肝指數(shù)診斷非酒精性脂肪性肝病價值分析*

曾震軍，李墨航

隨著生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)在我國的發(fā)病率也日益增加。NAFLD病情發(fā)展可發(fā)生肝硬化、肝癌等疾病，嚴(yán)重威脅生活質(zhì)量和生命安全[1,2]。由于NAFLD早期癥狀不明顯，人群對NAFLD的知曉率較低，因此對NAFLD人群的早期診斷尤為重要。目前，臨床多以超聲和肝組織活檢判斷肝脂肪變程度。雖然肝穿刺是診斷肝臟疾病的金標(biāo)準(zhǔn)，但其屬于有創(chuàng)檢查，不能作為NAFLD患者的早期診斷方法[3]。既往研究證實血清胰脂肪酶(pancreatic lipase, P-LIP)和脂肪肝指數(shù)(fatty liver index， FLI)均與人體脂肪代謝有關(guān)，而C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein， CRP)和降鈣素原(procalcitonin，PCT)是反映急性炎癥和感染的敏感指標(biāo)，脂肪代謝紊亂和慢性炎癥均與NAFLD患者發(fā)病有著緊密的聯(lián)系[4]。本研究分析了上述指標(biāo)診斷NAFLD患者的價值，以為臨床診斷NAFLD提供簡易的方法，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年3月～2019年3月我院診治的NAFLD患者86例，男性123例，女性49例；年齡為28～52歲，平均年齡為(39.52±8.37)歲。符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)影像學(xué)或組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝臟有彌漫性脂肪病變證據(jù)，且患者不存在過量飲酒等其它導(dǎo)致脂肪肝的原因[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并病毒性肝炎和(或)酒精性脂肪肝[6,7]；②合并惡性腫瘤等消耗性疾病；③合并自身免疫性肝炎、肝硬化和肝豆?fàn)詈俗冃浴Ａ磉x擇同期在我院進行健康體檢人群86例作為健康人，兩組研究對象性別和年齡資料均衡性比較，無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。所有研究對象均知情同意并簽署知情同意書，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核并通過。

1.2 研究方法 本研究采用回顧性分析，收集研究對象的基本資料和實驗室檢測指標(biāo)。采用全自動快速定量法檢測血PCT水平；采用免疫散射比濁法檢測CRP水平；采用酶比色法檢測P-LIP水平；使用日本日立7600-20型全自動生化分析儀檢測血生化指標(biāo)；平臍位置測量腰圍(waist circumference, WC)；根據(jù)體質(zhì)量和身高計算體質(zhì)指數(shù)(body mass index, BMI)，即BMI=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)。參照J(rèn)ung et al報道的FLI評估模型，計算FLI=(e[0.953×In(TG)+0.139×BMI+0.718×In(GGT)+0.053×WC-15.745]×100)/(1+ e[0.953×In(TG)+0.139×BMI+0.718×In(GGT)+0.053×WC-15.745])，其中In為自然對數(shù)，e為自然對數(shù)的底數(shù)[8]。其中CRP、PCT、P-LIP診斷的截斷點分別設(shè)定為3.2 μg/L、0.1 μg/L和24.4 U/L，F(xiàn)LI<30表示不存在NAFLD，而當(dāng)FLI≥30時，則診斷為NAFLD。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清指標(biāo)和FLI比較 NAFLD患者血清PCT、CRP和FLI顯著高于，而血清P-LIP水平顯著低于健康人，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表1)。

例數(shù)PCT(μg/L)CRP(μg/L)P-LIP(U/L)FLINAFLD860.10±0.05①5.6±1.0①27.1±2.4①37.4±3.6①健康人860.04±0.022.8±0.735.8±3.218.2±1.3

與健康人比，①P<0.05

2.2 不同NAFLD患者血清指標(biāo)和FLI比較 經(jīng)分層分析，發(fā)現(xiàn)非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)肝硬化患者血清PCT、CRP和P-LIP及FLI顯著高于單純性脂肪肝或NASH患者(P<0.05，表2)。

表2 不同NAFLD患者血清指標(biāo)和比較

與單純性脂肪肝組比，①P<0.05；與NASH組比，②P<0.05

2.3 各指標(biāo)及聯(lián)合診斷的價值分析 各血清指標(biāo)及FLI對NAFLD診斷的靈敏度均顯著高于四個指標(biāo)的聯(lián)合診斷，而聯(lián)合診斷的特異度更高(P<0.05，表3)。

表3 各指標(biāo)及聯(lián)合診斷價值(%)分析

與其他三指標(biāo)診斷比，①P<0.05

3 討論

NAFLD發(fā)病機制“二次打擊”學(xué)說中描述，脂質(zhì)代謝異常導(dǎo)致脂肪在肝細(xì)胞沉積發(fā)生脂肪肝，蓄積的脂肪過度氧化應(yīng)激反應(yīng)，引發(fā)炎癥反應(yīng)，造成肝細(xì)胞持續(xù)性的損傷和修復(fù)，發(fā)生肝纖維化和肝硬化[9,10]。本研究發(fā)現(xiàn)NAFLD患者血清PCT、CRP和FLI顯著高于健康人，而血清P-LIP水平顯著低于健康人。單純性脂肪肝、NASH和NASH相關(guān)性肝硬化患者血清PCT、CRP、P-LIP及FLI存在顯著性差異。炎癥反應(yīng)貫穿了NAFLD患者肝細(xì)胞損傷的整個過程，且隨病程進展發(fā)生相關(guān)的細(xì)胞因子水平的變化[11]。肝細(xì)胞脂肪性改變激活炎癥反應(yīng)后，通過趨化單核細(xì)胞，增加細(xì)胞的濾過性，刺激單核細(xì)胞產(chǎn)生分泌大量的炎性因子，而PCT和CRP水平也顯著升高[12]。同時，促進了肝內(nèi)巨噬細(xì)胞黏附和聚集，而巨噬細(xì)胞可分泌大量轉(zhuǎn)化生長因子-β1[13]，后者是一種負(fù)向免疫調(diào)節(jié)功能的因子，能夠通過形成纖維帽，達到保護受損的肝臟細(xì)胞，抑制炎癥反應(yīng)的作用。轉(zhuǎn)化生長因子-β1也是一種強力作用的致纖維化的細(xì)胞因子，尤其在NAFLD患者小膽管及周圍肝組織受損后，刺激細(xì)胞產(chǎn)生纖維組織成分，導(dǎo)致異常組織修復(fù)，進一步損傷肝細(xì)胞，形成惡性循環(huán)效應(yīng)，導(dǎo)致炎性因子水平進一步的升高[14-16]。胰腺可分泌脂肪酶參與人體脂肪的代謝。當(dāng)患者體內(nèi)脂質(zhì)代謝異常時，胰腺細(xì)胞被大量脂肪組織浸潤，導(dǎo)致胰腺內(nèi)發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能的改變，引起外分泌功能減退或喪失，表現(xiàn)為P-LIP水平降低[17]。同時，脂質(zhì)代謝紊亂和炎癥反應(yīng)均可導(dǎo)致NAFLD患者胰島素抵抗。肝臟存在大量的脂肪酸，肝細(xì)胞脂蛋白合成和糖異生增多，導(dǎo)致胰島素分泌減少，同時游離的脂肪酸能夠抑制胰島素受體的活性，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)胰島素抵抗。炎癥反應(yīng)刺激腫瘤壞死因子水平升高，后者能夠抑制脂聯(lián)素的產(chǎn)生，促進脂肪分解引起游離脂肪酸水平增高，導(dǎo)致胰島素抵抗。現(xiàn)階段的研究發(fā)現(xiàn)胰島素-胰腺腺泡軸是調(diào)控胰腺分泌P-LIP的關(guān)鍵[18]。因此，NAFLD患者胰腺外分泌脂肪酶的能力受到了抑制，導(dǎo)致血清P-LIP水平降低[19]。

FLI是以BMI、WC、TG和GGT四個指標(biāo)為變量建立的脂肪肝評估模型[20]。根據(jù)模型計算公式能夠發(fā)現(xiàn)BMI、WC、TG、GGT水平越高，患者FLI的值越高，即患者患NAFLD的風(fēng)險越大。肥胖患者是NAFLD患病的高危人群，尤其是腹型肥胖人群。有人在“青少年NAFLD相關(guān)危險因素分析”的研究中就發(fā)現(xiàn)了這樣的現(xiàn)象[21]。NAFLD是一種代謝紊亂性疾病，TG在人體內(nèi)可以起到固定和保護內(nèi)臟的作用，但在TG積蓄水平升高時，降低了細(xì)胞對胰島素的敏感性，促進了肝臟糖脂代謝的異常，造成患者肝功能的損傷，引發(fā)NAFLD，表現(xiàn)為血清GGT、谷草轉(zhuǎn)氨酶等水平的升高[22,23]。當(dāng)NAFLD患者炎癥反應(yīng)水平升高時，由于肝臟細(xì)胞高水平的炎性因子活動，造成了肝臟細(xì)胞的損傷，引起肝臟代謝功能障礙[25]，且持續(xù)的慢性炎癥反應(yīng)導(dǎo)致患者肝臟星狀細(xì)胞受到刺激活化成為肌成纖維細(xì)胞，而肌成纖維細(xì)胞可以分泌大量的炎性因子及膠原成分，并通過旁分泌及自分泌的方式促進自身細(xì)胞增殖，從而刺激肝星狀細(xì)胞的進一步活化，導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生，進一步損傷肝細(xì)胞代謝功能，表現(xiàn)為GGT水平升高，因此FLI升高[26-28]。胰腺外分泌功能障礙的患者小膽管出現(xiàn)損傷破壞后，引起肝內(nèi)膽汁淤積，引起GGT水平的升高，即P-LIP水平越低，GGT水平越高[29]，且P-LIP是一種特殊的酯鍵水解酶，參與了脂質(zhì)的代謝過程，能夠清除細(xì)胞及血液中多余的TG[30]。因此，P-LIP水平降低時，TG水平升高。既往研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LI在評判NAFLD患者時，相對于肝臟活檢，具有無創(chuàng)、簡單的特點，而且費用低，耗時少，其在臨床的廣泛應(yīng)用對NAFLD的評估和篩查具有積極的意義[24]。

本研究對各指標(biāo)診斷NAFLD的價值進行了分析，發(fā)現(xiàn)FLI、CRP、PCT、P-LIP四項聯(lián)合診斷NAFLD靈敏度稍低，而特異度顯著提高。當(dāng)患者體內(nèi)存在感染或炎癥時，PCT和CRP水平均可升高[31]。P-LIP水平降低即患者胰腺外分泌功能障礙，脂質(zhì)代謝紊亂引起慢性胰腺炎，病情長期發(fā)展引起胰腺組織纖維化，造成胰管和膽總管開口部位梗阻，造成了膽汁淤積，膽鹽的淤積損傷肝細(xì)胞，阻礙了膽汁在消化系統(tǒng)發(fā)揮作用，造成肝細(xì)胞代謝紊亂[32]，同時導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的合成和降解平衡失調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)成分在肝血竇間隙中過度沉積，引起肝血竇毛細(xì)血管纖維化，最終導(dǎo)致NAFLD發(fā)展成肝纖維化和肝硬化，但胰腺功能障礙早期人群血清P-LIP水平降低不一定伴有NAFLD的發(fā)生。FLI升高只能說明存在患NAFLD的風(fēng)險增加，還不能作為診斷NAFLD的金標(biāo)準(zhǔn)。因此，將FLI與血清CRP、PCT和P-LIP聯(lián)合診斷，可能提高診斷NAFLD的準(zhǔn)確性。

綜上所述，應(yīng)用FLI診斷NAFLD具有簡單、經(jīng)濟、無創(chuàng)的優(yōu)點，聯(lián)合合適的血清指標(biāo)將有助于提高診斷的準(zhǔn)確性。