NAFLD合并T2DM患者糖化血紅蛋白和甲狀腺激素水平的變化及其臨床意義*

劉繼國，竇翠云，程廣玲

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)均為臨床常見疾病，其中NAFLD的發病多集中于肥胖和超重人群，T2DM是以高血糖為特征的全身代謝性疾病[1，2]，兩者可互相影響。由于甲狀腺所分泌的相關激素在人體某些生理代謝過程中發揮著關鍵性作用，對血脂和血糖代謝可發揮重要的作用，故而推測甲狀腺激素可能與NAFLD患者并發T2DM具有一定的關系[3-5]。本研究檢測了T2DM和NAFLD合并T2DM患者血清糖化血紅蛋白(HbA1C)和甲狀腺激素水平，現將結果整理報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2017年4月～2019年3月在我院內分泌科就診的T2DM患者50例，男性30例，女性20例；平均年齡為(50.1±5.1)歲；NAFLD合并T2DM患者55例，男性34例，女性21例；平均年齡為(49.8±4.7)歲。符合《中國2型糖尿病防治指南》和《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》相關診斷標準[6，7]。所有患者無肝臟占位性病變、病毒性肝炎、自身免疫性肝病等其他肝臟疾病；心、腦、腎等重要器官功能正常。排除標準：①合并惡性腫瘤；②并發酮癥酸中毒、高滲性高血糖癥、1型糖尿病、妊娠期糖尿病和其他特殊類型糖尿病；③合并甲狀腺疾病或應用過影響甲狀腺功能的藥物；④有飲酒史或飲酒折算乙醇量，男性>140 g/周，女性>70 g/周。患者簽署知情同意書，本研究通過我院醫學倫理委員會審核。

1.2 資料收集與檢測 常規測量身高、體質量、血壓，腰圍，臀圍，計算體質指數(body mass index，BMI)。使用全自動生化分析儀(Olympus AU640，日本)檢測血生化指標(上海常斤生物科技有限公司)；采用電化學發光法檢測空腹胰島素(fasting insulin，FINS)水平(上海通蔚實業有限公司)；采用膠體金法檢測血糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1C)水平(上海基蛋生物科技股份有限公司)；采用化學發光免疫分析法測定血清游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、游離四碘甲狀腺原氨酸(free tetraiodothyronine，FT4)和血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH，武漢明德生物科技有限公司)。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 NAFLD合并T2DM患者BMI、腰圍和臀圍均顯著大于T2DM(P<0.05，表1)。

表1 兩組一般資料比較

與T2DM比，①P<0.05

2.2 兩組血生化指標比較 NAFLD合并T2DM患者血清ALT、AST和GGT水平顯著高于T2DM(P>0.05，表2)。

2.3 兩組血脂、糖化血紅蛋白和胰島素水平比較 NAFLD合并T2DM患者血TG和FINS水平顯著高于T2DM患者(P<0.05，表3)。

表2 兩組血清肝腎功能指標比較

與T2DM比，①P<0.05

表3 兩組血脂、糖化血紅蛋白和胰島素水平比較

與T2DM比，①P<0.05

2.4 兩組甲狀腺激素水平比較 NAFLD合并T2DM患者血清TSH水平顯著高于T2DM(P<0.05，表4)。

表4 兩組血清甲狀腺激素水平比較

與T2DM比，①P<0.05

3 討論

NAFLD的主要病理學特征為彌漫性肝細胞大泡性脂肪病變，可發展為肝炎，嚴重者可發展為肝硬化和肝癌，其發病機制目前尚未完全闡明，與胰島素抵抗(insulin resistance，IR)、氧化應激等眾多因素有關，多發于肥胖人群，故本研究通過對人體學資料進行分析發現NAFLD合并T2DM患者BMI、腰圍、臀圍顯著大于T2DM患者[8，9]。考慮原因為肥胖人群脂肪細胞對刺激更為敏感，NAFLD合并T2DM患者持續的脂肪合成增加會促進脂肪細胞分解為脂肪酸并向肝臟輸送，而脂肪酸輸送入肝臟增多超出肝臟合成及轉運能力時，就會造成脂肪肝，并導致機體代謝失常。研究指出，NAFLD是發達國家肝功能異常和慢性肝病的首要原因[10]，在世界范圍內，T2DM患者往往先有NAFLD基礎，普通成人NAFLD患病率高達20%～60%，且其患T2DM的概率高達70%。NAFLD不僅是動脈硬化性心腦血管事件的重要誘因，還可加劇IR，與肥胖、高血脂癥等代謝綜合征密切相關，NAFLD患者發生T2DM后將會進一步導致多種并發癥的發生，在增加治療難度的同時，嚴重影響患者生命健康安全，但關于其具體影響機制的研究還在繼續[11，12]。因此，對NAFLD患者并發T2DM的影響因素進行分析，探討NAFLD合并T2DM患者機體各項指標的變化以對病情進行評估，并進行預后判斷具有較大的臨床研究價值[13]。本研究通過對T2DM患者以及NAFLD合并T2DM患者的肝功能、腎功能、胰島相關指標、血脂指標和甲狀腺激素水平等進行檢測和分析，取得了較好的結果。

越來越多的研究認為NAFLD主要發病機制為“二次打擊”學說，包括IR引起的初次打擊以及反應性氧化代謝產物增多，使得脂肪變的肝臟結構和功能進一步受損所引起的二次打擊，進而表現為肝細胞脂肪變性和肝損傷等[14，15]。所以，NAFLD合并T2DM患者肝功指標如ALT、AST和GGT水平均顯著高于T2DM患者，但本研究發現兩組腎功能指標無統計學差異，提示腎功能的變化可能發生于NAFLD合并T2DM患者比較晚期階段。本研究還發現，NAFLD合并T2DM患者血TG和FINS水平顯著高于T2DM患者，進一步肯定了IR與NAFLD發病密切相關，因IR的出現，干擾了胰島素抑制脂肪功能，使游離脂肪酸大量分泌，肝臟脂質堆積，脂肪細胞增生和肥大而逐漸演變為脂肪肝。同時，肝臟由首先利用糖氧化向利用脂質氧化轉變，產生大量的氧化代謝產物，進而發展成為NAFLD，而NAFLD患者往往伴有肝脂肪變性，可進一步損傷胰島素作用的靶器官，包括肝臟、骨骼肌和脂肪組織等，加重機體IR，導致肝臟持續氧化應激、內質網應激和炎癥反應[16，17]。此外，當IR出現時，周圍組織對胰島素敏感性下降，胰島功能進行性衰減，使得葡萄糖的利用率降低，引起糖代謝紊亂，形成IR-脂代謝紊亂-糖代謝紊亂惡性循環，進一步導致TG水平升高[18]。

甲狀腺所分泌的相關激素在人體某些生理代謝過程中發揮著關鍵性作用，比如人體糖、脂代謝過程，肝臟則是其代謝的主要場所。有研究[19]指出，甲狀腺激素水平降低可降低肝臟脂肪酶活力，從而降低對TG的清除率，使TG在肝臟大量沉積，加速NAFLD的產生。本研究結果顯示，NAFLD合并T2DM患者血清TSH水平顯著高于T2DM患者，而血清FT3和FT4水平則與對照無統計學差異，提示甲狀腺相關激素與NAFLD合并T2DM患者的發生發展密切相關，且以TSH為首當其沖。亦有大量研究證實，TSH水平變化對人體各種代謝起著重要的作用，與糖尿病、冠心病、高脂血癥等代謝綜合征均具有一定的相關性。此外，甲狀腺激素水平變化與IR關聯密切，甲狀腺功能亢進或亞臨床甲狀腺功能亢進時常伴有IR以及糖耐量異常，對肝臟的IR起著關鍵性的作用。在甲狀腺功能指標的檢測中，最關鍵的指標包括血清TSH水平，TSH水平的增高，對血脂和血糖代謝可發揮重要的影響[20]。多因素分析發現，NAFLD患者血清TSH和TC水平及BMI都可發生顯著的變化，并可能成為合并T2DM的危險因素。在NAFLD患者的臨床診治過程中應當密切關注以上指標的變化，并給予預防性治療措施等以減少并發T2DM的可能。在這方面，行為方式的改變，如加強鍛煉，戒煙、戒酒等，以降低血脂、減輕體質量，調節飲食以改善甲狀腺激素水平異常，都是非常重要的。