利拉魯肽治療非酒精性脂肪性肝病合并2型糖尿病患者血脂、血管內皮功能和肝纖維化指標的變化*

賈 晨，張 濤，王 浩，戚鳳君

2 型糖尿病(T2DM)是常見的內科疾病之一，其發病率逐年上升，而非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者更易合并T2DM。血管內皮功能失調將最終導致血管動脈粥樣硬化，增加發生糖尿病大血管并發癥的風險，但血糖水平通過何種方式影響血管內皮功能尚不明確[1-4]。利拉魯肽為新型的降糖藥物，研究發現其不僅能有效控制血糖，還有助于胰島 β 細胞的增殖、分化[5，6]。本研究應用二甲雙胍聯合利拉魯肽治療了NAFLD合并T2DM患者，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年1月～2018年12月我院收治的NAFLD合并T2DM患者90例，男41例，女49例；年齡46～78歲，平均年齡為(60.4±3.5)歲。符合《中國 2 型糖尿病防治指南》和《非酒精性脂肪性肝病診療指南》的診斷標準[7]。排除標準：2個月內服用過降糖藥物、合并嚴重的肝臟疾病、血液系統疾病及處于妊娠期或哺乳期的婦女。本研究已通過我院醫學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 采用隨機數字表法將患者分成兩組，45例對照組患者接受鹽酸二甲雙胍(正大天晴藥業公司，國藥準字 H20031104)500 mg口服，3 次/d，治療12周；45例觀察組患者在對照組治療基礎上接受利拉魯肽(丹麥Novo Nordisk A/S，進口注冊證號S20110046) 0.6 mg皮下注射，1次/d，治療4周后改為1.2 mg皮下注射，1次/d，治療8周。

1.3 檢測指標 使用ARKRAY( HA-8180)全自動生化分析儀檢測空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、餐后 2 h 血糖(2 h-postprandial plasma glucose，2hPPG)和糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c )及血脂；采用放射免疫分析法檢測血清透明質酸(hyaluronan，HA)、 層粘連蛋白(laminin，LN)、 IV型膠原(collagen IV，CIV)和 III型前膠原(procollagen III，PIIIP)。

1.4 血管超聲檢查 患者取仰臥位，使用高分辨超聲診斷儀(Prosound α10，ALOKA) 縱向掃查肱動脈，于動脈前后壁內膜最清晰處固定探頭，在肱動脈內膜與中膜間放置血管跟蹤光標，記錄1 min內靜息狀態下血管正常收縮內徑(D0)，將血壓計加壓至280 mmHg維持 5 min，記錄收縮期血管最大內徑，即血管舒張內徑(D1)。然后放氣，記錄血管達最大內徑所需的時間，即在血流介導下血管舒張內徑達到最大值所需的時間(T1)；待血管恢復至初始狀態后，給予患者硝酸甘油0.5 mg，于舌下含服，連續記錄15 min內血管內徑的變化，記錄收縮期血管最大內徑(D2)，記錄舌下含化硝酸甘油后血管達最大內徑所需的時間(T2)。肱動脈內徑變化情況由相對基礎血管內徑的變化率表示，即肱動脈血流介導的內皮依賴性血管舒張功能(endothelium-dependent relaxation, EDR)=(D1-D0)/D0×100%，硝酸甘油介導的內皮非依賴性血管舒張功能(endothelium-non-dependent relaxation, END)=(D2-D0)/D0×100%。

2 結果

2.1 兩組血糖指標變化的比較 在治療12周末，觀察組FPG、2hPPG和HbA1c水平均顯著低于對照組(P<0.05，表1)。

與對照組比，①P<0.05

2.2 兩組血脂變化的比較 在治療12周末，觀察組血TC、TG和LDL-C水平顯著低于，而血清HDL-C水平顯著高于對照組(P<0.05，表2)。

表2 兩組血脂變化的比較

與對照組比，①P<0.05

2.3 兩組肱動脈指標變化的比較 在治療12周末，觀察組肱動脈T1顯著低于，而FMD和NMD顯著高于對照組(P<0.05，表3)。

表3 兩組肱動脈指標變化的比較

與對照組比，①P<0.05

2.4 兩組血清肝纖維化指標變化的比較 在治療12周末，觀察組血清HA、CIV和PIIIP水平顯著低于對照組(P<0.05，表4)。

表4 兩組血清肝纖維化指標變化的比較

與對照組比，①P<0.05

3 討論

NAFLD合并T2DM 患者表現為肝細胞內脂肪過度沉積[8]。研究發現NAFLD合并T2DM 患者通常伴有胰島素抵抗、血脂代謝紊亂和肥胖等，而胰島素抵抗能加快NAFLD 的病情進展，NAFLD病情惡化進一步減弱T2DM 患者機體的血糖控制能力，形成惡性循環，導致各種糖尿病慢性并發癥的發生[9，10]。利拉魯肽為胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物[11，12]。GLP-1促進胰島β細胞增殖分化，抑制胰高血糖素分泌，促進胰島素的合成、分泌，加快組織器官對葡萄糖的吸收速度，刺激胃部，延長胃內容物的排空時間，減少空場、回腸等組織蠕動，增強餐后飽腹感，對腸胃功能及食欲有輔助治療作用[13，14]；GLP-1還能調節體內的激素分泌速度，增加肝臟對胰島素的敏感性，減緩肝脂肪病變的速度，用于治療NAFLD患者療效顯著。研究發現，利拉魯肽對血漿SOD、GSP水平和機體抗氧化能力均有一定的影響[15，16]。本研究發現，在治療12周末，兩組FPG、2hPPG和HbA1c水平均明顯下降，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)，說明利拉魯肽聯合二甲雙胍能促進血糖利用。觀察組血清TC、TG、LDL-C水平顯著低于對照組，而血清HDL-C水平顯著高于對照組(P<0.05)，提示利拉魯肽能糾正NAFLD合并T2DM 患者脂代謝紊亂，阻斷患者脂肪性肝病進一步發展。

糖尿病大血管并發癥是T2DM的主要致死原因。糖尿病內皮功能損傷的機制還未闡明，但已證實氧化應激反應在糖尿病血管病變發生過程中起重要的作用。血管內皮功能障礙導致血管出現早期損傷，最終導致動脈粥樣硬化，胰島素抵抗會促進血管內皮細胞功能異常。EDR是反映早期動脈粥樣硬化的敏感指標，其改變貫穿整個動脈硬化過程[17，18]。NAFLD合并T2DM 患者EDR降低，可能與糖尿病病程有關，但其具體機制尚不明確。本研究觀察組血管內皮功能參數如T1和T2顯著低于對照組，而EDR和END顯著高于對照組(P<0.05)。慢性肝病持續發展會出現肝纖維化，最后發展為肝硬化。HA是公認的肝纖維化標志物，LN、CIV、PIIIP是臨床檢驗肝纖維化的有效指標，也是反映肝纖維化的基礎指標，HA、LN、CIV 是主要的基底膜組分，其診斷的靈敏度高，在肝纖維化早期它們的含量即可升高，它們含量的高低直接反映纖維化程度。PIIIP 水平主要反映肝臟的炎癥和纖維組織合成狀況，反應靈敏，在肝纖維化早期其水平明顯升高，還與肝纖維化的病變程度密切相關[19，20]。本研究治療后兩組肝纖維化指標如HA、LN、CIV和PIIIP水平均明顯下降，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)。聯合治療能減輕肝細胞的變性壞死，減少肝組織纖維組織增生，減輕并逆轉纖維化進展，改善肝臟血液循環，通過減緩肝臟的脂肪堆積作用，逆轉肝臟脂肪變程度。因此，利拉魯肽通過保護殘存胰島細胞的正常功能，降低細胞的胰島素抵抗水平，解除高血糖對細胞的毒性作用，控制血糖水平，改善了體內氧化應激水平，保護血管的正常內皮功能，降低血脂水平，抑制細胞外基質的生成，減輕了肝臟的炎癥反應和纖維化進程，減緩并改善NAFLD合并T2DM 患者病情發展。