血清糖化血紅蛋白和IL-6對非酒精性脂肪性肝病發(fā)病風險的預(yù)測價值探討*

葉曉賢，楊 麗，雷 麗

脂肪性肝病現(xiàn)已超過病毒性肝炎成為全球第一大肝病。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除乙醇和其他明確損肝因素以外所致的、由遺傳-環(huán)境-代謝應(yīng)激相關(guān)因素導(dǎo)致的，以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征[1]。NAFLD不僅會對肝臟造成嚴重的損傷，作為一種多系統(tǒng)疾病，其還可通過調(diào)節(jié)多種代謝途徑，從而影響肝臟以外的其他器官，也是糖尿病發(fā)病的獨立危險因子[2]。因此，臨床如何早期檢出該病是目前研究的重點。肝組織活檢作為診斷NAFLD的金標準，因其屬于有創(chuàng)性檢查且存在可能的并發(fā)癥，因而在使用上具有一定的局限性。糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin, HbA1c)被作為糖尿病控制的監(jiān)測指標，是衡量血糖控制的金標準，也是診斷糖尿病的重要指標[3]，可有效反映前兩三個月的累積血糖史。美國糖尿病協(xié)會曾建議用糖化血紅蛋白代替空腹血糖來診斷糖尿病[4]。白細胞介素-6(interleukin-6, IL-6)是一種多向性細胞因子，可通過調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫，在炎癥、肝組織再生和抗感染等方面發(fā)揮著重要的作用[5]。目前，應(yīng)用HbA1c和IL-6診斷NAFLD的可行性研究還較少，本研究在健康體檢人群檢測了血清HbA1c和IL-6水平的變化，旨在探討應(yīng)用它們初篩NAFLD的可行性，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年3月～2015年9月在我院進行全面健康體檢的人員756名，男459例，女297例；年齡25～60歲，平均年齡為(44.6±5.4)歲。排除標準：合并嚴重的心肺功能損傷、合并其他嚴重感染性疾病、每周攝入乙醇量>140 g(男)或每周>70 g(女)。依據(jù)《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年版)》標準診斷NAFLD。本研究已通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，受試者簽署知情同意書。

1.2 研究方法 錄入所有受試者體格檢查相關(guān)資料，包括姓名、年齡、性別、病史等一般資料。所有被檢查者均空腹8 h以上，抽取肘靜脈血5 ml，離心5 min，留取上層血清，-80℃凍存待檢。采用上海寰熙醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)的HA-8180全自動生化分析儀測定血清HbA1c(上海生物工程有限公司)；采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清IL-6水平(北京福瑞生物工程公司)。被檢者空腹8 h，使用彩色多普勒超聲診斷儀(徐州貝爾斯電子科技有限公司)行腹部檢查，凸陣探頭，頻率為2～6 MHz，由經(jīng)驗豐富的超聲科專科醫(yī)生檢查。

2 結(jié)果

2.1 受試者一般情況 在最初納入的756名體檢者中，有98名(13.0%)人員未完成3年的隨訪研究，故最終納入658名人員，其中高脂血癥69例(10.5%)，高血糖102例(15.5%)，高尿酸血癥57例(8.7%)。在隨訪過程中，86例(13.1%)體檢者發(fā)生非酒精性脂肪性肝病，其中男性58例，女性28例；年齡25～59歲，平均年齡為(43.6±5.1)歲。

2.2 NAFLD患者與健康人群一般資料的比較 NAFLD患者BMI、血清AST、ALT、GGT、TC、TG、HDL-C、LDL-C和2hPG水平均顯著高于健康人，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表1、表2)。

表1 兩組人群一般資料比較

與健康人比，①P<0.05

表2 兩組人群一般資料比較

與健康人比，①P<0.05

2.3 兩組人群血清糖化血紅蛋白和IL-6水平的比較 NAFLD組血清HbA1c和IL-6水平均顯著高于健康人，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表3)。

表3 兩組血清HbA1c和IL-6水平的比較

與健康人比，①P<0.05

2.4多元Logistic回歸分析結(jié)果 經(jīng)多元Logistic回歸分析，將年齡、性別、BMI、ALT、AST、GGT、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FPG、2hPG、糖化血紅蛋白和IL-6納入多元Logistic回歸模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖化血紅蛋白(OR=1.355，95%CI：1.121～2.315)和IL-6(OR=1.368，95%CI：1.056～2.685)均是NAFLD發(fā)生的獨立危險因素。

3 討論

非酒精性脂肪性肝病是指在無過量乙醇攝入且無其他肝臟疾病原因的情況下，肝細胞內(nèi)脂質(zhì)沉積超過肝臟質(zhì)量的5%，以廣泛的肝細胞內(nèi)顯著的脂質(zhì)沉積和持續(xù)的肝臟酶異常為特征的一種臨床病理狀態(tài)，是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)。其病理特征由輕到重依次為肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化和肝硬化四個階段。細胞因子和肥胖被認為是影響NAFLD發(fā)生發(fā)展的主要原因。非酒精性脂肪性肝病在不同國家中的發(fā)病率為10%～24%，并被認為是肝臟相關(guān)疾病和死亡率的主要原因[6]。相關(guān)研究顯示氨基酸失衡和胰島素抵抗與NAFLD復(fù)雜的發(fā)病機制密切相關(guān)[7]。因NAFLD及其所引起的相關(guān)并發(fā)癥會對人體造成巨大的傷害，因此早期對該疾病的診斷及預(yù)防就顯得尤為重要。目前，臨床上對NAFLD診斷的金標準仍是肝組織穿刺活檢，但肝活檢屬于有創(chuàng)性檢查且可能存在某些并發(fā)癥，因此不適用于臨床上常規(guī)隨訪使用。超聲雖具有無創(chuàng)、安全、簡捷的特點，但其診斷的靈敏度和特異度較低，可作為輔助診斷。大量研究顯示血清HbA1c和IL-6在肥胖、糖尿病和NAFLD患者會顯著升高。本研究主要對這兩種指標預(yù)測NAFLD發(fā)生的可行性進行了研究。在本研究中，發(fā)生非酒精性脂肪性肝病患者相關(guān)實驗室指標顯著高于無非酒精性肝病患者，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，顯示非酒精性脂肪性肝病人群血生化指標發(fā)生了改變。

既往相關(guān)研究顯示，血清HbA1c是非酒精性脂肪性肝病患病的危險因素之一[8]。HbA1c是血液中一種比較穩(wěn)定的葡萄糖與紅細胞中的血紅蛋白相結(jié)合后出現(xiàn)的產(chǎn)物，可有效地反映血糖的變化，且不易受短期血糖波動的影響，是糖尿病重要的監(jiān)測指標[9]。非酒精性脂肪性肝病是一種與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的代謝性肝損傷[10]，與糖尿病的發(fā)生和發(fā)展也存在著一定的相關(guān)性[11]。相關(guān)研究顯示，NAFLD患者血清HbA1c水平顯著高于健康人群[12]。本研究中，NAFLD組血清HbA1c水平顯著高于無NAFLD組人群，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，提示隨著非酒精性脂肪性肝病的發(fā)展，血清HbA1c也會出現(xiàn)異常。研究結(jié)果顯示，血清HbA1c異常升高對于非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病具有一定的預(yù)測價值[13]。在另一項相關(guān)研究中也發(fā)現(xiàn)HbA1c水平與NAFLD存在著一定的相關(guān)性，即隨著HbA1c水平的升高，NAFLD的患病率也在不斷的上升[14]。在本研究中，發(fā)現(xiàn)隨著血清HbA1c水平的上升，NAFLD的發(fā)病率也在不斷的上升，我們經(jīng)Logistic回歸分析得出血清HbA1c是預(yù)測NAFLD發(fā)生的獨立危險因素。

人們普遍認為脂肪變性會促進炎癥反應(yīng)，但炎癥反過來又會促進脂肪變性。IL-6在脂肪酸的代謝過程中起著重要的作用[15]，IL-6又稱肝細胞刺激因子，血液IL-6主要是由活化的單核細胞所產(chǎn)生，其具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、造血系統(tǒng)功能、誘導(dǎo)急性期蛋白合成等生物學(xué)活性。IL-6作為肝細胞刺激因子，可直接刺激肝細胞增生分泌膠原，刺激肝細胞、肝星狀細胞等分泌多種細胞因子，從而引起細胞因子發(fā)揮促纖維化作用，加重肝臟損傷。在肝臟中，IL-6是急性時相反應(yīng)和感染防御的重要誘導(dǎo)劑。IL-6對于肝細胞的穩(wěn)態(tài)具有重要的作用，是一種有效的肝細胞有絲分裂原，其不僅與肝臟再生有關(guān)，還與肝臟的代謝功能有關(guān)。然而，持續(xù)激活I(lǐng)L-6的信號通路對肝臟有害，最終可導(dǎo)致肝臟腫瘤的發(fā)生[16]。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL-6與NAFLD的發(fā)病有關(guān)，與異常的生化參數(shù)有關(guān)[17]。肝內(nèi)B細胞參與NAFLD發(fā)生的機制是通過誘導(dǎo)IL-6、TNF-和IgG2a的分泌，促進肝內(nèi)CD4+T淋巴細胞的活化和向Th1細胞分化，從而參與NAFLD的發(fā)生[18,19]。NAFLD可能是由于TNF-和IL-6等多種細胞因子所引起。在肥胖和糖尿病患者中，脂肪組織表達高水平的TNF-和IL-6，血清細胞因子水平的增高影響了炎癥和纖維化過程。IL-6是參與代謝綜合征發(fā)病機制的第二大重要的促炎細胞因子，可由脂肪細胞、免疫細胞和內(nèi)皮細胞分泌，其具有抑制胰島素受體的作用，是Ⅱ型糖尿病的預(yù)測因子。非酒精性脂肪性肝病患者血清IL-6水平較高，提示著炎癥反應(yīng)的存在。相關(guān)研究顯示，重度脂肪肝患者血清IL-6水平顯著高于輕度和中度患者[20]。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)隨著血清IL-6水平的不斷升高，非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病率也在不斷上升，且血清IL-6也可作為預(yù)測NAFLD發(fā)生的獨立危險因素之一。

綜上所述，異常升高的血清HbA1c和IL-6是NAFLD發(fā)生的獨立危險因素，在臨床診斷NAFLD方面可能具有一定的價值，在體檢人群中可作為診斷NAFLD的一項參考指標。由于影響NAFLD發(fā)生的因素較多，控制混雜因素的影響對確定疾病的病因和診斷非常重要，都需要在科學(xué)研究中予以重視。