Wilson’s病：一個潛在的可治療的遺傳性疾病*

溫 博, 王炳元

Wilson’s病(WD)或稱肝-豆狀核變性，其少見性、多系統受累和臨床異質性使得單憑臨床經驗很難診斷和治療[1]，但它又是少數可以治療的遺傳性疾病之一。若能早期診斷并給予有效的治療，可以改善患者預后。除了臨床熟知的常見癥狀、診斷技術和常用藥物外，期望臨床醫生更多地、更準確地關注臨床前的人群和特殊WD患者的處理。

1 流行病學

目前，尚無確切的WD全球發病率流行病學資料，德國、日本和中國的WD發病率分別為29、33和58.7/100萬[2]。對WD患病率的低估可能與WD臨床表現復雜多樣易導致誤診和漏診有關。隨著臨床對WD認識的不斷加深和基因檢測的不斷普及，確診的患者數量呈上升趨勢[3]。在癥狀出現前確診并接受治療的患者病死率與普通人群相當，而不考慮依從性、臨床癥狀、疾病初期或治療方法，整體WD患者病死率達5.0%～6.1%，高于健康對照組。影響WD患者生存率的主要因素是診斷延遲和治療依從性差[4]。

2 遺傳學

WD是一種單基因、常染色體隱性遺傳性疾病，由ATP7B基因的純合子或復合雜合子突變所致。目前已經發現了700多個突變，等位基因的突變頻率在不同地域和不同種族之間有明顯的差異。不同的ATP7B變異體具有不同的功能特性和銅轉運蛋白活性，遺傳和環境因素相互作用，引起表型的復雜性。由于患者無特異性臨床表現，診斷時多處于疾病晚期，神經、精神和肝臟癥狀同時存在，導致預后較差。ATP7B以外的突變基因在WD表型中的作用也有很多研究，包括類帕他汀磷脂酶結構域包含蛋白3、載脂蛋白E基因ε4等位基因、含銅代謝結構域1、銅伴侶Atox1、過氧化氫酶和錳超氧化物歧化酶、亞甲基四氫葉酸還原酶MTHFR677T等位基因等[5]。盡管目前研究尚存在一定的局限性和爭議，但已有研究表明這些基因表達和調控的表觀遺傳機制可能對下游產生影響。

3 病理生理學

ATP7B基因編碼一種跨膜銅轉運ATP蛋白，介導銅排泄到膽汁中，并與銅藍蛋白功能性結合輸送入血。肝臟組織中ATP7B銅轉運蛋白的表達最高，是調節全身銅平衡的中樞器官，不同的基因突變類型和程度決定患者的臨床表現和預后[6]。ATP7B功能缺陷導致肝細胞銅超載，所以肝損傷是WD最早和最常見的表現。當肝細胞對銅的儲存能力耗盡時，攝入和吸收的銅不能被肝臟進一步隔離，血液中不穩定的非銅藍蛋白結合銅的數量就會增加，過量的銅被釋放到循環中，沉積在大腦、眼睛、腎臟、骨骼和心臟中，引起肝外毒性[6]。特別是腦銅濃度可能比對照組高10～15倍[7]，最常見于基底節、丘腦、小腦和上腦干，這些異常在磁共振成像上表現為T2高強度病變。銅的毒性作用使腦星形膠質細胞增生、脫髓鞘和組織溶解(從輕度溶解到完全壞死)，導致不同的神經系統癥狀[3, 8]。WD在其他器官的病理生理學研究較少。大量肝細胞壞死引起銅的快速釋放可導致其血液水平在數天內急劇升高，表現為抗人球蛋白實驗陰性溶血性貧血，伴有橫紋肌溶解癥和腎小管損傷[9]。有時，還可以觀察到自發性骨折、大關節畸形、心肌病和心律失常[6]。由室顫引起的持續性室性心動過速和隨后的心臟驟停被認為是WD患者主要的心臟表現[10]。

4 臨床表現

WD患者的臨床表現取決于各系統受銅沉積影響的程度。約40%～50%患者最早出現神經系統癥狀，其他患者以肝病表現或精神癥狀為主，其神經系統和精神方面癥狀是非常不特異的[11]。

4.1 臨床癥狀 肝病可能是WD最重要的臨床表現之一。40%～60%患者可能出現肝病表現，癥狀和疾病的嚴重程度可能在患者之間和家庭成員間有所不同[12]。幾乎所有在嬰兒期即被診斷為WD的患兒都存在肝臟癥狀[8]，但癥狀缺乏特異性，無意間發現輕度到中度脂肪肝，并與肝功能異常和輕度轉氨酶升高有關。在未經治療的患者中，肝臟表現多為慢性肝病伴門脈高壓、肝脾腫大、腹水、低血清白蛋白血癥和凝血功能障礙等，并且肝病將隨著時間的推移而進展。女性比男性更常出現急性肝衰竭，成年患者比兒童患者更容易發生肝硬化，可能與銅在肝臟沉積時間長短有關[12,13]。因此，WD可同時出現急性肝衰竭或慢性肝病，臨床上可能與其他肝臟疾病難以區分[1,3]。值得注意的是，WD患者的平均年齡為20～30歲，最小年齡為9個月，最大年齡為72歲。因此，不能因為病人“太老”而排除WD的診斷[3]。

神經系統癥狀也是WD最常見的臨床表現之一。以神經系統癥狀為主的患者通常比肝病患者發病晚，好發于20～30歲。創傷、手術或情感應激可引起神經系統癥狀急性發作[8]。WD的主要神經系統癥狀表現為不同程度的運動障礙和廣泛的非自主運動，包括震顫、肌張力障礙、帕金森病等，所有這些癥狀通常與構音障礙、步態和姿勢障礙、流口水和吞咽困難有關，并可能嚴重影響日常生活[3,8]。癲癇、嗅覺功能障礙和味覺功能障礙等其他神經綜合征也可能發生。歐洲肝病研究協會(EASL)指南建議用統一的Wilson’s病評定量表或WD神經功能缺損綜合評定量表對神經功能進行評估[3]。神經功能損傷程度與殘疾嚴重程度高度相關，而肝臟表現和銅水平似乎與神經系統狀況和殘疾程度無明顯相關性[14]。精神心理障礙是WD最常見的精神癥狀，包括重度抑郁、雙相情感障礙等，20%～60%患者出現抑郁，企圖自殺率高達4%～16%，30%WD患者最初表現出精神癥狀，甚至可能發生在兒童時期，表現為學習成績下降、行為不當或沖動、易怒、攻擊和反社會行為[3]，這些表現常常被誤判為青春期相關行為問題，臨床上應加強鑒別[3]。閉經和反復自然流產的出現可能先于WD的其他癥狀，沒有抗銅治療而自然流產的婦女都應想到本病[1,15]。

4.2 輔助檢查 WD患者血清銅藍蛋白通常降低，建議采用酶法或散射免疫分析法測定，而避免采用免疫分析法，因為后者不能區分血漿銅藍蛋白(apoceruloplasmin)和全銅藍蛋白(holoceruloplasmin)[3]。24小時尿銅排泄增加有助于WD的診斷并能監測療效。有神經癥狀的WD患者其血清轉氨酶水平也可能是正常的[3]。影像學通常在診斷和隨訪時進行，最常見的肝臟表現是脂肪浸潤，輪廓不規則和右葉萎縮，神經系統的改變常表現為CT檢查基底節區顯示密度增高或該區域MRI T2高強度信號表現[3]。非侵入性肝硬度測量(瞬時彈性成像)方法已越來越廣泛應用于臨床[16]。K-F環是WD的臨床標志，近95%有神經系統癥狀的患者和約半數累及肝臟的患者可通過裂隙燈觀察到K-F環，眼前段光學相干斷層掃描(optical coherent tomography,OCT)可作為檢測角膜銅沉積的替代方法[17]。如果臨床癥狀和非侵入性檢查不能夠確診，或者懷疑有其他或額外的肝臟疾病，則需要進行肝活檢，并測量肝實質銅濃度[3]。

4.3 遺傳篩查 基因測序變得越來越快，越來越便宜，并將成為一個普遍使用的診斷工具，ATP7B的序列分析對于有異常表現的患者尤其有用。現在，可以通過基因檢測宮內嬰兒和新生兒[18]。由于部分ATP7B 基因的功能喪失變體存在罕見性，因此如果篩選試驗只包含特異性、最常見的變異，雖然不像全基因篩查那樣費時費力，但可能會遺漏罕見的致病性變異[19]。

5 診斷和鑒別診斷

WD具有多系統(兒科、產科、內科、神經科、外科等)的癥狀，識別WD具有很大的挑戰性[1]。大多指南較少依賴隨機試驗數據，更多依賴病例系列和專家共識來補充有限的研究數據[9]。此外，WD的表型范圍廣，年齡重疊，多系統累及，使得制定一個全面的診斷和治療指南變得更加復雜。目前，已經制定的三個指南分別是美國肝病研究協會[20]、EASL[3]和歐洲兒科胃腸病學會的肝病與營養學會[13]，但都集中于肝病的診斷和治療。歐洲的指南都主張使用萊比錫評分確定WD的診斷，該評分系統包括臨床、生化和遺傳測試的組合，包括是否存在K-F環、神經癥狀、血清銅藍蛋白水平、是否存在抗人球蛋白實驗陰性溶血性貧血、肝銅定量、24小時尿銅排泄(自發或青霉胺激發后)和ATP7B突變分析。根據其存在或不存在，或與正常的變化程度進行加權累積點數，分別判定為不可能、可能或高度可能[21]。

銅代謝紊亂也隱含在越來越多的其他神經系統疾病中，包括由ATP7A突變引起的軸突神經病變亞型，以及常見的遲發性神經退行性疾病，如阿爾茨海默病和帕金森病等。此外，其他銅代謝障礙相關性疾病還包括門克斯病及其變種、梅德尼克綜合征、哈普克-布倫德爾綜合征、錳儲存障礙(新威爾遜病)、無銅藍蛋白血癥等[22]。

6 治療

WD的藥物治療需要維持終生，重點是在不引起醫源性銅缺乏的情況下恢復負銅平衡。標準藥物包括增加尿銅排泄的螯合劑(二巰基丙醇、二巰基丙烷磺酸鹽、D-青霉胺、三烯胺)和減少消化道銅吸收的鋅鹽和四硫代鉬酸鹽。由于螯合劑可能會導致一些接受治療的患者出現進一步的臨床惡化[11]，必須謹慎進行序貫治療和隨后的維持治療。對于無癥狀或臨床前患者，推薦單獨使用鋅制劑[3]。WD患者對中草藥也有良好的耐受性，目前的證據還不能推薦中草藥作為WD的單一治療，往往作為維持治療階段的替代藥物[23]。肝移植也已經成為肝衰竭患者或對藥物治療不耐受患者的一種最佳選擇，但并非所有指南中都推薦肝移植，因為有些患者可以在沒有肝移植的情況下生存[9]。

7 特殊人群的管理

WD伴代償性肝病患者妊娠是安全的。孕期管理重點應放在預防自然流產、控制母嬰疾病和盡量減少藥物引起的致畸性。沒有理由在懷孕期間停止任何抗銅治療，應該由肝病醫生和產科醫生共同管理WD患者的孕期全程，但通常不建議母乳喂養[9,24]。精神障礙的治療應考慮到藥物對肝臟的損害，以及藥物對神經系統癥狀惡化的潛在影響。即使那些被認為對錐體外系作用較低的藥物，也只能在嚴重的情況下，以最低的有效劑量和最短的持續時間使用[11]，并且同樣需要心理科醫生協同管理。

8 監測

WD的治療類型、性別、基因型、不良事件與治療持續時間無關，患者受教育程度和家庭對治療的支持態度，以及患者對治療的依從性是決定預后的關鍵因素[4]。對WD患者的管理每年至少進行兩次監測，以確定治療的臨床改善情況和生化指標變化(如尿銅排泄量和非銅藍蛋白結合銅水平)，評估其依從性并檢測任何治療引起的不良事件。治療中斷很可能導致中樞神經系統組織的不可逆損傷和急性肝衰竭，但特定階段除外，如孕前、妊娠和哺乳期[9]。像其他慢性肝病一樣，可以通過超聲檢查定期篩查肝硬化并發癥，特別是肝細胞癌的有無。

9 小結

診斷和治療的進步使WD患者的前景非常光明。新生兒篩查技術的發展可以在癥狀出現之前檢測出大多數WD患者，及時的干預減少了患者遲發的器官損傷和并發癥的發生。當然，早期診治也提高了患者的生活質量。診療過程中要注意和干預與ATP7B突變無關的遺傳和表觀遺傳因素對WD患者肝臟(如脂肪變)和神經系統疾病的表現。對于晚期患者，還要重視營養支持。