丹皮酚巴布劑的基質處方研究*

劉龍云，何曉梅，方麗波，劉修樹，何曉麗

(1 合肥職業技術學院生物工程學院，安徽 合肥 230000；2 皖西學院生物與制藥工程學院，安徽 六安 237012)

隨著醫藥行業的發展，藥物劑型越來越多種多樣。經皮給藥系統逐漸被廣泛應用，越來越多藥物的研究方向開始轉向經皮給藥系統。巴布劑是用水溶性的高分子聚合物作為基質骨架材料的外用貼劑，由于具有載藥量大、給藥方便、無刺激、可以隨時終止給藥、反復揭貼、劑量準確等優點，在醫藥行業也得了快速發展[1]。

丹皮酚是從毛茛科牡丹花的根皮中提取出來的一種中藥材，具有催眠、鎮靜、鎮痛、解熱、抗炎、抗菌等藥理作用[2]。除此之外，丹皮酚還廣泛應用于日化用品，這是由于丹皮酚還能有效抑制細胞內O2·自由基的產生，有使皮膚增白的作用，可將皮膚中沉積得色素還原，使其退色，具因此有消淤淡斑、消炎、消腫、止痛、抗過敏、抗病毒的作用[3]。目前市場上有丹皮酚片劑和丹皮酚軟膏劑。片劑順應性差，有首過效應；軟膏劑使用方便，但劑量不易控制。丹皮酚巴布劑屬于中藥的新型改良劑型，能夠改善機體的耐受性，易吸收，劑量易于控制，穩定性好，能夠彌補目前市售劑型的缺點，提高丹皮酚的用藥安全性和使用順應性[4]。

本文通過單因素和正交實驗研究丹皮酚巴布劑基質的處方配比，希望為丹皮酚巴布劑的研究奠定基礎。

1 材料與儀器

1.1 主要試劑

甘油、丙二醇、聚乙烯醇、三乙醇胺、檸檬酸、檸檬酸鈉等試劑均為分析純;高嶺土、明膠、羧甲基纖維素鈉、卡波姆940等藥品均為藥用級;蒸餾水(娃哈哈集團);丹皮酚提取物。

1.2 主要儀器

電子天平，上海實驗儀器廠；ZK-82A真空干燥箱，上海實驗儀器廠；DF-1集熱式磁力攪拌器，江蘇金城國勝實驗儀器廠；BC-W201恒溫水浴鍋，上海貝凱生物化工設備有限公司；初黏力測定儀，持黏力測定裝置，測試用鋼球。

2 方法與評價

2.1 工藝流程

首先將蒸餾水、甘油、丙二醇混合成均勻溶液，取適量卡波姆940加入混合溶液過夜充分溶脹后，用三乙醇胺調pH至8.0。另娶等量明膠、聚乙烯醇、CMCNa加混合溶液，攪拌溶脹。再取高嶺土加混合溶液后混合成均勻的懸濁液。最后將溶脹后的卡波姆940溶液，明膠、聚乙烯醇、CMCNa混合溶液，高嶺土混懸液和檸檬酸及檸檬酸鈉混合，水浴攪拌，涂布。用該法制作成的巴布劑形性比較好，工藝方法簡單，操作方便[6]。本處方中高嶺土為賦形劑 ；明膠，CMCNa，聚乙烯醇為增粘劑；甘油，丙二醇，卡波姆940為保濕劑；檸檬酸，檸檬酸鈉為交聯劑。

2.2 評價指標

以各組分不同配比形成巴布劑基質的初黏力、持黏力和感官綜合評價得分作為評價指標，進行綜合評分[7-9]。感官指標測試人員由五人組成，結果取平均值，三項之和記為感官綜合評分，最高總分是25分。

初黏力測定方法：把初粘性測試儀中的傾斜板調整角度，至與水平面成30度角，將供試品巴布貼劑的粘性面向上，固定在初粘性測試儀的傾斜板上。用不銹鋼球置于傾斜板上的鋼球放置區，調整好初始位置后釋放鋼球，球會滾動并經過巴布貼劑的黏性面，能夠粘住的最大球號鋼球，記為初黏力評價指標。

持黏力測定方法：把貼有供試品巴布劑的實驗板垂直吊掛在持黏力測定儀的實驗架上，按照標準操作，下端懸掛上規定重量的砝碼，供試品巴布劑完全脫離實驗架的時間記為巴布劑的持黏力評價指標。

感官綜合評價：考慮到涂展性和均勻性是可以通過涂布機的參數控制的，所以選擇圖展性、皮膚追隨性、基質殘留度和反復揭帖性為供試品巴布劑的性能評價指標。每一項的檢測的具體方式如下：圖展性采用粘基力判別方法，涂布時膏體不斷條為10分，段條嚴重以至于無法涂布為0分，其余對比滿分和零分，酌情給分；皮膚追隨性是日本評價巴布劑的常用方法，將供試品巴布劑貼于成年男性手腕背部，用大力甩10下，不脫落者為10分，甩8下脫落為8分，依次為6分、4分、2分；基質殘留度根據每次揭帖后均留住皮膚的基質殘留的多少，完全無基質殘留在皮膚者為10分，根據由少到多依次遞減8分、6分、4分、2分；反復揭帖性是將成型巴布劑反復揭開、黏貼于手腕背部，重復3次，揭開或黏貼的間隔為5 min。第三次黏貼于背部后大力甩10下不脫落者為10分，甩8下脫落為8分，如此遞減依次為6分、4分、2分。

2.3 基質配方比例研究

在丹皮酚巴布劑的制作過程中，輔料分為兩種，第一種輔料如甘油、丙二醇等，在同類實驗中常被用到，已有較理想的配方范圍[10]，且他們不是重要的影響因素，故預先通過單因素實驗確定用量，不納入正交實驗考察范圍。第二種輔料是影響重大的，他們的用量會影響丹皮酚巴布劑的各項評價指標，如卡波姆940、CMC-Na、高嶺土和明膠。

2.4 單因素實驗

根據輔料的不同作用，設計不同輔料的評價指標。高嶺土為賦形劑(骨架材料)，明膠、CMCNa、聚乙烯醇為增粘劑，甘油、丙二醇、卡波姆940為保濕劑，以圖展性、皮膚追隨性、反復粘貼性、膜殘留量為考察指標。依據“2.1”巴布劑基質的制作工藝流程，除考察因素外，其他因素固定不變，根據評價指標，確定各種輔料的用量范圍，單因素考察結果如表1所示。

表1 單因素考察結果Table 1 Results of single factor investigation

結果確定各基質的用量分別為高嶺土23～29 g，明膠1.5～3.5 g，卡波姆1.5～4.5 g，甘油30～40 g，丙二醇30～40 g。

2.5 正交實驗

2.5.1 正交實驗設計

故本實驗定甘油、丙二醇、水、聚乙烯醇、檸檬酸和檸檬酸鈉的用量分別為35.0 g、35.0 g、40.0 g、1.0 g、0.5 g、0.5 g。將卡波姆940、CMC-Na、高嶺土和明膠定為考察因素，以初黏力、持黏力以及感官綜合評價綜合評分為考察指標，根據上述工藝流程，在單因素考察的基礎上，各設定三個實驗水平，采用L9(34)設計方案進行正交實驗(表2)，以確定巴布劑基質中各組分的最佳處方[11-13]。

表2 正交實驗因素水平表Table 2 Orthogonal test factor level table

2.5.2 正交實驗結果及分析

正交實驗結果見表3。采取綜合平衡法進行分析：對于巴布劑初黏力，最優水平組合為A1B2C3D3，而根據極差R可知，各因素對初黏力的影響順序依次為：卡波姆940(A)>高嶺土(C)>CMC-Na(B)>明膠(D)，A因素即卡波姆是影響初黏力最主要因素，隨著卡波姆用量的增加，巴布劑的初黏力也不斷增加；對于持黏力，最優水平組合為A2B2C3D2，而根據極差R可知，各因素對持黏力的影響順序依次為：CMC-Na(B)>卡波姆94(A)>高嶺土(C)>明膠(D)，B因素是影響持黏力的主要因素；對于感官綜合評價，最優水平組合A2B1C3D1，而根據極差R可知，各因素對感官綜合評價的影響順序依次為：高嶺土(C)>卡波姆940(A)>CMC-Na(B)>明膠(D)，C因素即高嶺土是影響巴布劑感官綜合評價的主要因素[14]。綜合考慮初黏力、持黏力以及感官綜合評價確定最優處方為A2B2C3D1，即確定最優處方中卡波姆940 3.0 g，CMC-Na 3.5 g，高嶺土29.0 g，明膠1.5 g。

表3 正交實驗結果及分析Table 3 Orthogonal test results and analysis

2.5.3 驗證實驗

表4 驗證實驗結果Table 4 Verification test results

用最佳處方制備4批樣品，在制備成型后分別進行初黏力、持黏力以及感官綜合評分測定，結果如表4所示，綜合考慮初黏力、持黏力以及感官綜合評價確定最佳配方應為A2B2C3D1，即卡波姆3 g，CMC-Na 3.5 g，高嶺土29 g，明膠1.5 g時制備的巴布劑基質效果最好，按優化配方制備出來的巴布劑，無論是初黏力、持黏力還是感官綜合評價均很好，符合巴布劑制備要求。

3 結 論

巴布劑基質最優配方為：甘油35.0 g、丙二醇35.0 g、水40.0 g、聚乙烯醇1.0 g、檸檬酸0.5 g，檸檬酸鈉0.5 g，卡波姆940 3.0 g，CMC-Na 3.5 g，高嶺土29.0 g，明膠1.5 g，此配方具有良好的初黏力、持黏力，感官綜合評價得分較高。本實驗考察巴布劑基質中幾種主要輔料的的用量對酚巴布劑的初黏力、持黏力和感官綜合評價的影響，從中篩選較優處方，是丹皮酚巴布劑能夠達到較高的質量水平，同時使巴布劑使用舒適，保濕性，成型性，反復結貼性等較強。實驗設備簡單，方法易操作，可驗證性強。

3.1 卡波姆和明膠的溶脹問題

卡波姆940，明膠的溶脹時間和加入混合溶液的量對實驗有顯著影響，溶脹時間過短或加入混合溶液的量不足，會導致巴布劑成形性較差，有流膏的現象，通過實驗發現，卡波姆940 3.0 g加混合溶液45 mL，溶脹24 h，明膠2.5 g混合溶液15 mg溶脹12 h，制得的丹皮酚巴布劑初黏力、持黏力、和感官綜合評價均較佳。本實驗初期，在卡波姆的溶脹時間方面把握不準確，當溶脹時間不足，會出現卡波姆濃度不均勻，直接影響主藥丹皮酚的含量均勻度。造成在含量分析的時候，所取的樣品含量差異較大。加長溶脹時間至24 h后，此問題沒有再出現。

3.2 關于處方中丹皮酚的問題

由于本實驗是丹皮酚巴布劑系列實驗中的一部分，僅研究承載丹皮酚的巴布劑的處方。另已通過方法學實驗證明將丹皮酚提取物加入巴布劑基質處方中，涂布制成巴布劑后，經含量檢測，丹皮酚含量不變，穩定性較好[5]。說明基質處方中的輔料與丹皮酚份相容性較好，所得的處方能夠滿足丹皮酚巴布劑的承載需求。