彌漫大B細胞淋巴瘤患者Ki-67蛋白表達檢測的預后意義

馬禮勇

【摘要】 目的：研究彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者Ki-67蛋白表達檢測的預后意義。方法：選取筆者所在醫院2017年6月-2018年6月收治的60例彌漫大B細胞淋巴瘤患者為研究對象，均予以免疫組織化學檢測法，同時檢測Ki-67蛋白的表達，并予以CHOP治療方案，觀察分析Ki-67蛋白表達對患者預后的影響。結果：經檢測，Ki-67蛋白低表達患者22例，Ki-67蛋白高表達患者38例。Ki-67蛋白低表達患者與Ki-67蛋白高表達患者年齡、性別、結外病變、IPL評分、LDH值、臨床分期對比差異無統計學意義（P>0.05）。經過治療后Ki-67蛋白低表達組生存時間長于Ki-67蛋白高表達組，治療總有效率高于Ki-67蛋白高表達組，差異均有統計學意義（P<0.05）。結論：針對DLBCL可依據Ki-67蛋白表達情況評價患者的預后情況，Ki-67蛋白表達越高說明患者預后越差，故在臨床上具有應用價值。

【關鍵詞】 彌漫大B細胞淋巴瘤 蛋白表達檢測 預后情況

[Abstract] Objective： To investigate the prognostic significance of Ki-67 protein expression in patients with diffuse large B-cell lymphoma. Method： Sixty patients with diffuse large B-cell lymphoma （DLBCL） admitted to our hospital from June 2017 to June 2018 were enrolled in the study. Immunohistochemistry was performed to detect the expression of Ki-67 protein. The CHOP treatment protocol was also used to observe the effect of Ki-67 protein expression on the prognosis of patients. Result： After test， there were 22 patients with low expression of ki-67 protein and 38 patients with high expression of ki-67 protein. There was no significant difference in age， sex， extranodular lesion， IPL score， LDH value， clinical stage in patients with low expression of Ki-67 protein and patients with high expression of Ki-67 protein （P>0.05）. After treatment， the survival time of Ki-67 protein low expression group was longer than that of Ki-67 protein high expression group， and the total effective rate of treatment was higher than that of Ki-67 protein high expression group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： The prognosis of patients with DLBCL can be evaluated according to the expression of Ki-67 protein. The higher the expression of Ki-67 protein， the worse the prognosis of patients， so it has clinical application value.

彌漫大B細胞淋巴瘤作為臨床上常見的惡性腫瘤之一，在非霍金淋巴瘤組織學類型中最為常見，且占據新診斷的病例約為32.0%[1]。DLBCL在臨床表現、免疫表型、形態學等方面均具有一定的特異性，臨床常用治療多數采用蒽環類藥物與利托普單抗等免疫化學療法，盡管能夠達到65%的治愈率[2]，但在治療反應和預后效果上差異較大，一些患者在治療后易反復發作，發生腫瘤轉移情況，導致治療效果欠佳。有研究顯示，Ki-67蛋白表達與DLBCL預后存在密切關系[3]。鑒于此，本次研究對DLBCL患者的Ki-67蛋白表達情況展開相應的分析，具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析筆者所在醫院2017年6月-2018年6月收治的60例DLBCL患者。納入標準：接受腹部與胸部CT檢查。排除標準：在活檢前均接受過相關治療。其中男38例，女22例，年齡18～79歲，平均（52.14±3.15）歲。臨床分期依據Ann Arbor分期標準原則分為Ⅰ～Ⅳ期，Ⅰ期8例，Ⅱ期26例，Ⅲ期20例，Ⅳ期6例。國際預后指數IPI評分根據NCCN標準分為Ⅰ～Ⅳ期，Ⅰ期（低危）10例，Ⅱ期（低中危）18例，Ⅲ期（高中危）20例，Ⅳ期12例（高危）。本次研究患者自愿參與且簽署知情同意書，研究通過醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

入選患者均在治療前對淋巴瘤標本進行活檢，應用中性甲醛（10%）固定且包埋石蠟，應用多聚賴氨酸打膠進行免疫組織化學切片檢查，厚度3 ?m，應用鏈霉菌抗生物素蛋白過氧化酶連結法（SP）進行免疫組化染色，實際操作依據試劑盒進行，Ki-67需先使用檸檬酸緩沖劑（ph=6.0）高壓高溫加熱進行抗原修復處理[4-6]，使用S-P法進行染色法處理。若Ki-67呈現為陽性，則表現為細胞核棕褐或棕黃色，使用×400高倍鏡進行檢測，并隨機抽取每張切片目的視野區域5個，對陽性腫瘤細胞進行計算去平均值則為陽性占比，按照淋巴組織Ki-67蛋白陽性占比分為高表達組（占比達到40%及以上）與低表達組（占比達到40%以下）。

治療方式：入院患者均予以CHOP治療方案，給予患者靜脈注射阿霉素（50 mg/m2，d 1）、環磷酰胺[750 mg/（m2·d），d1]、長春新堿（1.4 mg/m2，d 1）及口服潑尼松[100 mg/（m2·d）]每日，治療期間嚴密監測患者血常規，每3天1次，維持白細胞>1.5×109/L[7-8]。

1.3 觀察指標及療效判定標準

療效判定標準：依據血液病療效評價標準劃分為CR（完全緩解，病灶完全消失，腫瘤標志物恢復正常）、PR（部分緩解，病灶減小≥30%，且腫瘤標志物恢復正常維持4周）、SD（穩定，病灶減小<30%，腫瘤標志物無明顯變化）、PD（進展，病灶未減小，甚至有所增大），治療總有效率（RR）=（CR+PR）/總例數×100%，并對患者進行隨訪，直到隨訪至死亡為止，記錄診治時間到死亡間隔時間。

1.4 統計學處理

數據納入SPSS 22.0軟件分析，計量資料以（x±s）表示，t檢驗;計數資料以率（%）表示，采用字2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 Ki-67蛋白表達和DLBCL臨床特征的關系

經檢測，Ki-67蛋白低表達患者22例，Ki-67蛋白高表達患者38例。Ki-67蛋白低表達患者與Ki-67蛋白高表達患者年齡、性別、結外病變、IPI評分、LDH值、臨床分期對比差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 Ki-67蛋白表達與DLBCL預后之間的關系

經過治療后Ki-67蛋白低表達組生存時間長于Ki-67蛋白高表達組，治療總有效率高于Ki-67蛋白高表達組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。

3 討論

Ki-67蛋白是細胞核抗原，其表達會直接影響到細胞增殖，同時也會存在細胞周期S、G1、G2及M期中，由此可見Ki-67蛋白能夠作為特定細胞群增殖指數檢測的有效指標之一，并且Ki-67蛋白表達的高低也與臨床許多常見腫瘤浸潤、分化、轉移及預后存在密切聯系[9]，臨床上也將此用在各類惡性腫瘤增殖狀態檢測標志物中。本次研究結果顯示，Ki-67蛋白表達的高低和DLBCL患者年齡、性別、LDH、臨床分期等方面關系不大，這與俞文娟等[10]報道結果趨于一致。目前臨床上治療DLBCL常采用CHOP方案，但在治療后Ki-67蛋白表達高低在治療效果與生存期上差異較大，其中Ki-67蛋白表達為陽性時，也就表示該細胞正處于增殖狀態良好，活性較高，腫瘤負荷量大，容易使得癌細胞分化及轉移，導致疾病進展加快，導致患者預后效果欠佳。車江雁等[11]報道中提到，MUM1與DLBCL患者預后有關，并且在陽性和陰性上對比OS與PFS有相關性，陰性預后比陽性預后效果更好，MUM1作為骨髓瘤相關基因，能夠在免疫系統發育中提示淋巴細胞活化劑B細胞分化程度[12]。由此說明在DLBCL預后評估中依據Ki-67蛋白表達水平能夠了解患者的預后情況，但同時也可結合如MUM1基因，更為準確全面的評價預后，進而來合理調整DLBCL患者的治療方案，盡可能地延長生存時間與質量。

綜上所述，對于DLBCL可依據Ki-67蛋白表達情況評價患者的預后情況，值得臨床應用推廣。

參考文獻

[1]張宇，楊明珍.HBV相關彌漫大B細胞淋巴瘤臨床特征、BCL-2、CMYC表達及預后分析[J].安徽醫科大學學報，2017，52（4）：570-574.

[2]章敬成，鐘俊武，賈永清，等.粉塵螨Derf2蛋白抑制Foxp3對小鼠彌漫大B細胞淋巴瘤的影響[J].現代免疫學，2017，121（6）：500-504.

[3]黃亞妮，戈偉.MYC/Bcl-2蛋白共表達與彌漫性大B細胞淋巴瘤臨床特征的關系及其對預后的影響[J].中國醫藥導報，2018，15（31）：82-85.

[4]尹文娟，朱秀，楊海燕，等.原發中樞神經系統彌漫性大B細胞淋巴瘤中bcl-2、C-MYC基因異常、蛋白表達及治療方案選擇對患者預后的影響[J].中華病理學雜志，2018，47（1）：32-38.

[5]蘇智祥，趙征，孫海鳳，等.彌漫性大B細胞淋巴瘤患者血清中白細胞介素10表達的臨床意義[J].中國腫瘤臨床與康復，2016，135（7）：794-797.

[6]胡名娟，李國偉，歐陽小明.彌漫大B細胞淋巴瘤中MYC和BCL-2蛋白共表達的臨床病理意義[J].中南醫學科學雜志，2017，45（3）：283-287.

[7]張會平，徐瑞榮.彌漫大B細胞淋巴瘤患者化療后復發相關因素分析[J].中國腫瘤臨床與康復，2019，26（1）：82-84.

[8]李林玉，張婷婷，張煦涵，等.Myc+和Bcl-2+Myc+年輕DLBCL患者中Bcl-6的表達及其臨床意義[J].腫瘤，2018，38（9）：46-53.

[9]韓琪，范姝瓊，張子臻，等.Bcl-2基因擴增和蛋白表達與原發性胃腸道彌漫大B細胞淋巴瘤臨床病理特征和免疫表型的關系[J].胃腸病學，2017，22（5）：266-271.

[10]俞文娟，曹利紅，王敬瀚，等.彌漫大B細胞淋巴瘤患者蛋白表達檢測的預后意義[J].中華血液學雜志，2017，38（9）：784-788.

[11]車江雁，王寶宏.BCL2、BCL6、MUM1蛋白表達及其與彌漫性大B細胞淋巴瘤預后的關系[J].現代醫藥衛生，2017，32（1）：25-27.

[12]宋斌，陳雁，胡平，等.彌漫型大B細胞淋巴瘤患者XIAP與Survivin蛋白的表達及其相關性[J].現代腫瘤醫學，2017，25（23）：3831-3834.

（收稿日期：2019-09-10） （本文編輯：馬竹君）