脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2對(duì)腦梗死急性期結(jié)局的預(yù)測(cè)分析

王 惠 馬先軍 楊博峰

南京中醫(yī)藥大學(xué)連云港附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 連云港 222004

缺血性腦卒中因其高發(fā)病率、高致殘率、高病死率一直備受神經(jīng)病學(xué)研究領(lǐng)域的關(guān)注。近年來(lái)，隨著臨床診療水平的提高，疾病的療效、患者的生活質(zhì)量和不同時(shí)期的預(yù)后均得到很大程度的提高和改善。探討疾病預(yù)后的預(yù)測(cè)因素一直是腦卒中研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性腦卒中最主要的病理生理機(jī)制。炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化的整個(gè)病理過(guò)程中扮演著重要的角色。作為重要的炎癥因子之一的脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)，鏈接脂質(zhì)代謝和炎癥反應(yīng)[1]，參與動(dòng)脈粥樣硬化的病變過(guò)程，尤其對(duì)腦血管的動(dòng)脈粥樣硬化病理過(guò)程表現(xiàn)出更為顯著的相關(guān)性[2]。因此，Lp-PLA2引起了腦血管領(lǐng)域研究的重視。目前研究認(rèn)為無(wú)論是Lp-PLA2的水平還是其活性都與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的增高密切相關(guān)，Lp-PLA2是腦梗死發(fā)生的一大危險(xiǎn)因素[3]。至于Lp-PLA2與疾病預(yù)后之間的關(guān)系，目前研究更多關(guān)注其對(duì)卒中再發(fā)的預(yù)測(cè)[4]，其與急性期結(jié)局的關(guān)系甚少研究。本研究以急性大動(dòng)脈粥樣硬化型(large artery atherosclerosis，LAA)腦梗死為研究對(duì)象，探討影響LAA型腦梗死急性期結(jié)局的相關(guān)因素，尤其分析Lp-PLA2對(duì)LAA型腦梗死早期預(yù)后的判斷價(jià)值，以期為臨床預(yù)后判斷、治療方案的選擇提供可能的依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1．1 研究對(duì)象 選取2016-01—2019-02在本科住院治療的急性腦梗死患者80例，男47例，女33例，年齡(66.76±10.53)歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡滿18周歲；(2)入院時(shí)起病72 h內(nèi)；(3)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)第4屆全國(guó)腦血管病會(huì)議的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱CT/MRI檢查證實(shí)。(4)符合CISS中LAA型。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)接受靜脈溶栓、動(dòng)脈溶栓或取栓治療者；(2)既往腦梗死，且遺留明顯后遺癥，mRS>1分；(3)惡性腫瘤、重要臟器功能衰竭，血液病、風(fēng)濕結(jié)締組織病；(4)近1個(gè)月有外傷、手術(shù)或出血傾向者；(5)近1個(gè)月內(nèi)服用葉酸、維生素B6、維生素B12者；(6)病史不詳者。

分組標(biāo)準(zhǔn)：采用mRS評(píng)估病程30 d時(shí)神經(jīng)功能恢復(fù)狀況，評(píng)價(jià)患者預(yù)后。0～2 分為預(yù)后良好；3～6分為預(yù)后不良。根據(jù)病程30 d時(shí)mRS評(píng)估結(jié)果，入選的80例患者中預(yù)后不良24例，男16例，女8例；年齡(66.83±9.06)歲。預(yù)后良好56例，男31例，女25例；年齡(66.73±11.17)歲。2組性別構(gòu)成比比較無(wú)顯著差異(χ2=0.887，P=0.346>0.05)，年齡比較無(wú)顯著差異(t=0.039，P=0.969>0.05)，具有可比性。

1．2 臨床資料收集 根據(jù)病史、相關(guān)檢驗(yàn)檢查數(shù)據(jù)填寫(xiě)調(diào)查表。記錄內(nèi)容：入院時(shí)血壓，入院第2天空腹采血測(cè)得血漿同型半胱氨酸及Lp-PLA2，頸部血管彩超、TCD及頭顱MRA的結(jié)果。

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。單因素分析采用t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)，多因素分析采用多元Logistic回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 入院時(shí)血壓、Hcy、Lp-PLA2與腦梗死急性期結(jié)局的關(guān)系 如表1所示，入院時(shí)收縮壓、Hcy、Lp-PLA2預(yù)后不良組均高于預(yù)后良好組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而入院時(shí)舒張壓2組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2．2 顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄與腦梗死急性期結(jié)局的關(guān)系 入選80例患者中77例完成了頸部血管彩超檢查，發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈狹窄10例，其中預(yù)后不良組頸動(dòng)脈狹窄檢出率顯著高于預(yù)后良好組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；73例完成了TCD或MRA檢查，發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄32例，預(yù)后不良組顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄檢出率高于預(yù)后良好組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果見(jiàn)表2。

2．3 LAA型腦梗死急性期結(jié)局的多因素分析 根據(jù)單因素分析結(jié)果，選出腦梗死急性期結(jié)局的相關(guān)因素(入院時(shí)收縮壓、血漿Hcy、 Lp-PLA2及頸動(dòng)脈狹窄)作為入選Logistic回歸模型的自變量，以預(yù)后良好或不良作為因變量，利用進(jìn)入法篩選相關(guān)因素，P<0.05進(jìn)入方程，P≥0.1剔除。Logistic回歸結(jié)果見(jiàn)表3。入院時(shí)收縮壓、Lp-PLA2及頸動(dòng)脈狹窄是LAA型腦梗死急性期結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

表1 2組入院時(shí)血壓、Hcy、Lp-PLA2與腦梗死急性期結(jié)局關(guān)系比較Table 1 Comparison of blood pressure，Hcy，Lp-PLA2 andoutcomes of acute infarction in the 2 groups at admission

注：*P<0.05，**P<0.01

表2 2組顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄與腦梗死急性期結(jié)局關(guān)系比較 [n(%)]Table 2 Comparison of the relationship between the intracranialand external cranial artery stenosis and the acute phase ofcerebral infarction in the two groups [n(%)]

注：*P<0.05，**P<0.01

表3 LAA型腦梗死急性期結(jié)局的Logistic回歸分析Table 3 Logistic regression analysis of the outcome of acutephase of LAA cerebral infarction

注：*P<0.05，**P<0.01

3 討論

多項(xiàng)研究證實(shí)Lp-PLA2是缺血性卒中的發(fā)生和再發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[5-6]。KOCAK等[7]的研究認(rèn)為急性期低水平的Lp-PLA2活性甚至可以作為腦梗死的診斷依據(jù)。TAO等[8]人也證實(shí)高水平的Lp-PLA2在急性腦梗死快速診斷中同樣具有重要意義。關(guān)于Lp-PLA2與缺血性卒中預(yù)后的關(guān)系，研究主要集中于長(zhǎng)期隨訪期間卒中的再發(fā)或死亡，如分析腦梗死急性期Lp-PLA2的水平與病程90 d內(nèi)血管事件再發(fā)的關(guān)系[6]，或是分析Lp-PLA2與急性缺血性腦卒中后1 a內(nèi)全因死亡之間的關(guān)系[9]。對(duì)于Lp-PLA2與缺血性腦卒中病情的關(guān)系，研究[8，10]多關(guān)注于基線病情的嚴(yán)重程度，而Lp-PLA2對(duì)卒中急性期病情發(fā)展演變的預(yù)測(cè)價(jià)值甚少研究。回顧性研究[10]發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2與缺血性卒中患者入院時(shí)NIHSS評(píng)分獨(dú)立相關(guān)。短期隨訪發(fā)現(xiàn)中高水平的Lp-PLA2是大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死神經(jīng)功能早期惡化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。隨訪研究的觀察時(shí)間均在卒中發(fā)病的早期，Lp-PLA2對(duì)急性期最終結(jié)局是否也有預(yù)測(cè)作用，沒(méi)有進(jìn)一步述及。

本研將觀察時(shí)間延長(zhǎng)至發(fā)病30 d，究旨在探討影響LAA型腦梗死急性期結(jié)局的相關(guān)因素，尤其分析Lp-PLA2對(duì)LAA型腦梗死早期預(yù)后的判斷價(jià)值。單因素分析發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)收縮壓、血漿Hcy、Lp-PLA2水平以及頸動(dòng)脈狹窄與急性LAA型腦梗死病程30 d時(shí)患者mRS評(píng)分相關(guān)，與預(yù)后良好組相比，預(yù)后不良組患者的基線收縮壓、血漿Hcy和Lp-PLA2水平均更高，且存在更高的頸動(dòng)脈狹窄檢出率。將上述因素作為擬選變量納入Logistic回歸模型，入院時(shí)收縮壓、Lp-PLA2水平以及頸動(dòng)脈狹窄進(jìn)入方程，對(duì)LAA型腦梗死病程30 d的不良預(yù)后有著獨(dú)立預(yù)測(cè)作用。

Lp-PLA2介導(dǎo)多種炎癥病理?yè)p害，作為不穩(wěn)定粥樣硬化斑塊的標(biāo)志物，和頸動(dòng)脈斑塊的形成、穩(wěn)定性及顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄密切相關(guān)[12-13]。盡管如此，對(duì)腦梗死的預(yù)后Lp-PLA2還是表現(xiàn)出獨(dú)立于頸動(dòng)脈狹窄的預(yù)測(cè)價(jià)值。這種價(jià)值不僅是在發(fā)病的早期對(duì)神經(jīng)功能惡化的預(yù)測(cè)[11]，而且表現(xiàn)在對(duì)腦梗死急性期不良結(jié)局的判斷上。本研究延長(zhǎng)了預(yù)后的隨訪時(shí)間，研究結(jié)果與以往短期隨訪的研究[11]、以及不同終點(diǎn)事件的研究[9]結(jié)果相似。Lp-PLA2的水平對(duì)缺血性腦卒中的發(fā)生發(fā)展和不同時(shí)期的結(jié)局都表現(xiàn)出明顯的相關(guān)性，乃至預(yù)測(cè)價(jià)值。炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化的病理發(fā)展過(guò)程中的扮演著重要的角色，Lp-PLA2是磷脂酶A2超家族的一員，具有顯著的促炎、促動(dòng)脈粥樣硬化作用[14]，高水平的Lp-PLA2或許提示缺血性卒中病程中炎癥反應(yīng)的強(qiáng)烈程度，提示動(dòng)脈粥樣硬化的病變程度，從而對(duì)病情的預(yù)后發(fā)揮提示作用。對(duì)于LAA型腦梗死患者，高水平基線收縮壓、Hcy、Lp-PLA2以及頸動(dòng)脈狹窄均高度提示此次卒中的不良預(yù)后，提示在整個(gè)急性期的診療可能需要采取更為積極的措施以獲得更好的臨床療效，改善預(yù)后。

作為一種血管內(nèi)特異性炎癥因子，Lp-PLA2已被國(guó)內(nèi)外的相關(guān)指南[15-16]、專家共識(shí)推薦為缺血性腦卒中的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因素，建議在傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素基礎(chǔ)上加入Lp-PLA2評(píng)估患者的危險(xiǎn)分層。而目前的各項(xiàng)研究似乎也提示Lp-PLA2的水平能夠幫助預(yù)測(cè)缺血性卒中不同時(shí)期的預(yù)后，在對(duì)患者預(yù)后的評(píng)估中也許同樣需要參考Lp-PLA2的水平，以便臨床醫(yī)生更好的判斷治療方案的選擇。當(dāng)然，目前的研究還存在入組標(biāo)準(zhǔn)、預(yù)后評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)不一致，樣本量有限等局限性，今后還需要更好設(shè)計(jì)的臨床研究去驗(yàn)證這一預(yù)測(cè)價(jià)值，基礎(chǔ)研究去探討其病理生理機(jī)制，或許可以從新的視角去解釋目前治療方法的療效機(jī)制以及探索缺血性卒中新的預(yù)防和治療方法[17]，以更好的改善卒中患者的結(jié)局。