脊髓亞急性聯(lián)合變性的臨床特征分析

臧衛(wèi)周 楊 紅 張杰文△

1)河南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 453003 2)商丘市第一人民醫(yī)院，河南 商丘 476000

脊髓亞急性聯(lián)合變性(subacute combined degeneration of the spinal cord，SCD)是一種由維生素B12缺乏引起的中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)合并的變性疾病[1]，其神經(jīng)功能缺損與早診斷早治療密切相關(guān)。維生素B12的嚴重缺乏可導致脊髓后索、側(cè)索及周圍神經(jīng)受累，并引起共濟失調(diào)、感覺異常、肌無力等癥狀[2-3]；在少數(shù)患者可累及大腦白質(zhì)與視神經(jīng)，故血清VitB12水平是診斷SCD重要指標。但近年來研究發(fā)現(xiàn)，VitB12缺乏并非是SCD發(fā)病的唯一因素，且應用血清VitB12水平無法判定功能性VitB12缺乏，因此臨床醫(yī)生急需尋找新的標志物作為診斷的間接參考指標。本文總結(jié)2016-12—2018-05在河南省人民醫(yī)院臨床確診的50例SCD患者的臨床資料、神經(jīng)功能缺損情況及相關(guān)輔助檢查結(jié)果，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1．1 研究對象 本研究為回顧性研究。收集2016-12—2018-05于河南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科臨床確診的SCD患者。根據(jù)入組診斷標準共納入50例患者，其中男34例(68%)，女16例(32%)。

入組標準：(1)亞急性或急性起病，表現(xiàn)為脊髓后索、側(cè)索和(或)周圍神經(jīng)受損癥狀、體征；(2)入院前未補充維生素B12的患者檢測血清維生素B12水平降低或維生素B12試驗性治療有效；(3)排除其他原因引起的周圍神經(jīng)病和脊髓病變，以及院前補充過維生素B12而缺少院前實驗室指標的患者。

1．2 研究方法

1．2．1 資料收集：對入組患者進行臨床資料收集整理，包括：(1)人口學資料、發(fā)病次數(shù)和病程、癥狀、體征；(2)輔助檢查：實驗室檢查(包括紅細胞計數(shù)(RBC)、血紅蛋白(HGB)、紅細胞平均體積(MCV)、平均血紅蛋白量(MCH)、平均血紅蛋白濃度(MCHC)，總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)，維生素B12(VitB12)、葉酸(FOL2)水平，同型半胱氨酸(HCY)及腦脊液蛋白(CSF-P)水平)，其中同型半胱氨酸正常值5～15 μmol/L，葉酸正常值3～20 ng/mL，最大檢出值23.70 ng/mL，維生素B12正常值180～914 ng/mL，最大檢出值1 500 ng/mL；神經(jīng)電生理檢查；磁共振成像檢查；(3)治療與轉(zhuǎn)歸：藥物使用方案和轉(zhuǎn)歸。

1．2．2 SCD神經(jīng)損害程度積分[4-5]：定性積分：僅有神經(jīng)電生理指標改變1分，電生理改變或MRI等影像學異常+臨床體征2分，同時有電生理改變+臨床體征+MRI等影像學異常3分。定位積分：后索、側(cè)索、周圍神經(jīng)和腦中的任意1個部位1分；2個部位2分；3個部位3分，4個部位4分。日常生活能力評分：不需依靠社會力量1分，需依靠部分外界支持2分，完全依靠他人幫助3分。總分最低0分，最高10分，分值越高，神經(jīng)功能缺損越重。

本研究未牽涉實驗性用藥、有創(chuàng)操作，患者資料也是保密的，未牽涉?zhèn)惱怼?/p>

2 結(jié)果

2．1 一般情況 50例患者中60歲以上27例(54%)，11例(22%)患者因癥狀加重2次入院。發(fā)病年齡16～86(58.92±16.52)歲。既往病史：患胃部疾病(慢性萎縮性胃炎、胃潰瘍、胃癌及胃大部切除術(shù))者23例(46%)，有腸炎病史者11例(22%)，飲食結(jié)構(gòu)單一或素食主義者6例(12%)，因焦慮抑郁食欲下降伴隨半年內(nèi)體質(zhì)量下降>5 kg者17例(34%)，貧血患者22例(44%)，大量飲酒史者10例(20%)，甲減患者4例(8%)，結(jié)核患者3例(6%)，無特殊病史者11例(22%)。

2．2 臨床特點 50例患者中累及周圍神經(jīng)者(表現(xiàn)為肢體遠端感覺異常、腱反射減弱等)31例(62%)，后索者(表現(xiàn)為雙下肢無力、發(fā)硬和動作笨拙、步態(tài)不穩(wěn)，踩棉花感，閉目或黑暗中行走困難，檢查深感覺障礙，Romberg征陽性等)46例(92%)，側(cè)索者(表現(xiàn)為不完全痙攣性癱，肌張力增高，腱反射亢進，病理征陽性等)27例(54%)，大腦白質(zhì)與視神經(jīng)損害(表現(xiàn)為精神癥狀、認知功能減退、視力障礙等表現(xiàn)，其中視力障礙者7例)10例(20%)，括約肌功能障礙者5例(10%)。

2．3 實驗室檢查 入院檢測前，16例(32%)患者接受過維生素B12治療，其中6例(12%)患者維生素B12水平升高，10例(20%)患者維生素B12水平正常。對于接受治療的患者實驗室指標以治療前指標納入相關(guān)分析，由表1可見，血清平均血紅蛋白濃度、血清VitB12水平與神經(jīng)功能損傷程度無顯著相關(guān)性(P>0.05)，血清平均紅細胞體積、葉酸、同型半胱氨酸水平與神經(jīng)功能損傷程度呈正相關(guān)性(r>0)，紅細胞計數(shù)、血紅蛋白、平均血紅蛋白量、總蛋白、白蛋白與神經(jīng)功能損傷程度呈負相關(guān)性(r<0)。

2．4 神經(jīng)電生理檢查 36例(72%)患者行神經(jīng)傳導速度檢查，25例(69%)有異常改變，其中11例(44%)表現(xiàn)為感覺傳導速度減慢，8例(32%)表現(xiàn)為運動傳導速度減慢，6例(24%)表現(xiàn)為感覺和運動傳導速度減慢。23例(46%)行誘發(fā)電位檢查，19例(83%)有異常改變，7例(30%)單純體感誘發(fā)異常，3例(13%)單純運動誘發(fā)異常，6例(26%)體感和運動誘發(fā)均出現(xiàn)異常，1例(4%)視覺誘發(fā)異常，2例(8%)腦干聽覺誘發(fā)異常。

2．5 MRI檢查 50例患者全部行常規(guī)MRI檢查，19例(38%)行常規(guī)加增強MRI檢查。其中25例(50%)患者發(fā)現(xiàn)病灶，其中顱內(nèi)病灶3例(12%)，頸段病灶18例(72%)，胸段病灶3例(12%)(其中下胸段2例)，頸髓合并胸髓1例(4%)。病灶多位于脊髓后索和側(cè)索，MRI上表現(xiàn)為T2WI序列矢狀位多呈條狀或片狀高信號，軸位多呈倒“V”字形或“八”字形高信號，19例增強掃描病灶均未出現(xiàn)強化。11例再次入院患者，8例患者第1次入院時MRI上有脊髓異常信號，3例患者第2次入院時MRI上脊髓異常信號消失。

2．6 治療與轉(zhuǎn)歸 50例患者住院期間均給予甲鈷胺500～1 000 μg/d肌內(nèi)注射治療，聯(lián)合葉酸5 mg/d，維生素B130 mg/d，維生素B610 mg/d及營養(yǎng)神經(jīng)藥物治療7～10 d，其中43例(86%)患者臨床癥狀有所改善，7例(14%)患者改善不明顯。出院后繼續(xù)口服甲鈷胺治療。

3 討論

脊髓亞急性聯(lián)合變性是LICHTHEIN等[6]在1887年首次提出的與惡性貧血有關(guān)的進行性脊髓神經(jīng)病，1948年HODGKIN等證實了SCD的發(fā)生與鈷胺素(維生素B12)缺乏有關(guān)。攝入過少、吸收不良、內(nèi)因子缺乏引起的結(jié)合障礙、轉(zhuǎn)運及代謝異常均會引起血清維生素B12的缺乏[7-9]，但血清VitB12缺乏是相對較晚、不靈敏且不確定的實驗室指標[10]。維生素B12是一種含有3價鈷的多環(huán)系化合物，4個還原的吡咯環(huán)連在一起變成為1個咕啉大環(huán)(與卟啉相似)，含這種環(huán)的化合物都被稱為類咕啉。其促進紅細胞的發(fā)育與成熟、維護神經(jīng)髓鞘的代謝與功能、還參與脫氧核酸的形成，當VitB12的攝取、吸收、結(jié)合或代謝出現(xiàn)障礙時，可出現(xiàn)血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及胃腸道方面的病變。早在2000年CAPDEVILA等[11]就發(fā)現(xiàn)，33.33%的維生素B12缺乏的SCD患者神經(jīng)系統(tǒng)異常出現(xiàn)于血液系統(tǒng)異常之前，且血清維生素B12水平與神經(jīng)系統(tǒng)損害無直線相關(guān)，這與本文的報道相一致。

腺苷鈷胺和甲鈷胺是維生素B12在細胞內(nèi)的兩種形式，其中甲鈷胺是甲硫氨酸合成酶的輔酶，參與甲硫氨酸及同型半胱氨酸代謝。在甲硫氨酸循環(huán)中，甲鈷胺作為N5-甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)甲基酶的輔酶催化同型半胱氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榧琢虬彼幔斀M織內(nèi)缺乏維生素B12，甲硫氨酸循環(huán)無法正常進行，從而引起血清同型半胱氨酸濃度升高[12]。因此，可疑的SCD病人，當血清維生素B12正常時可進一步測定血清同型半胱氨酸濃度以協(xié)助早期診斷。另外，維生素B12缺乏時會導致骨髓造血系統(tǒng)的紅系、粒系及巨核系細胞出現(xiàn)巨幼變，導致紅細胞進一步發(fā)育障礙，最終在骨髓中遭到破壞而不能變化為正常的紅細胞，導致無效造血和全血細胞減少，最終形成巨幼細胞性貧血[13]，導致平均紅細胞體積和平均血紅蛋白含量增高。

表1 實驗室指標與神經(jīng)功能損傷程度的相關(guān)性Table 1 Correlation between laboratory indicators and degree of neurological impairment

圖1 女性患者，68歲，以“雙手麻木1個月，雙足麻木10 d，行走不穩(wěn)7 d”為主訴入院，臨床診斷為SCD；入院前補充過甲鈷胺注射液，入院后查血液中維生素B12>1 500 ng/mL，同型半胱氨酸69.6 μmol/L，血常規(guī)示巨幼紅細胞性貧血；既往診斷為焦慮抑郁狀態(tài)，半年內(nèi)體質(zhì)量下降7 kg；頸椎磁共振檢查如上圖所見。 A：T2WI矢狀位顯示C2-5椎體水平可見長條狀高信號，B：T2WI橫軸位顯示對稱性高信號，呈“八字征”Figure 1 Female patient，68 years old，with "hands numbness in January，double feet numbne ss for 10 days，walking instability for 7 days" was the main complaint for admission，clinical diagnosis of SCD；pre-hospital supplementation with mecobalamin injection，after admission Blood B12>1 500 ng/mL，homocysteine 69.6 μmol/L，blood routine showed megaloblastic anemia；previous diagnosis of anxiety and depression，body weight decreased by 7 kg within half a year；cervical magnetic resonance examination as above See the picture．T2WI sagittal position showed a long strip-like high signal at the C2-5 vertebral body level(A)，and a symmetrical high signal at the T2WI horizontal axis position，showing an “eight-character sign”(B)

SCD患者發(fā)病年齡主要集中在老年患者，男性多見，癥狀主要表現(xiàn)為步態(tài)不穩(wěn)、踩棉花感，體征表現(xiàn)為震動覺、位置覺障礙，部分患者Romberg征陽性的后索損害表現(xiàn)；病情較重時，可出現(xiàn)腱反射減退，病理征陽性；少數(shù)患者可出現(xiàn)視神經(jīng)和大腦白質(zhì)病變。需要和多發(fā)性硬化，脊髓炎等鑒別。

本研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)電生理檢查雖然檢出率較磁共振高(P<0.05)，但缺乏特異性，主要表現(xiàn)為周圍神經(jīng)感覺或運動神經(jīng)傳導速度減慢，可以為缺乏客觀體征的SCD患者提供臨床證據(jù)。但神經(jīng)電生理的異常改變與病理及功能變化相一致，在臨床上有重要的定位診斷價值，如神經(jīng)傳導速度異常多說明患者有周圍神經(jīng)損傷，體感誘發(fā)電位對后索損害診斷比較敏感[14]。但MRI檢查被認為是目前唯一可顯示SCD脊髓病變的影像手段，陽性率報道不一，典型的表現(xiàn)為T2加權(quán)序列局灶的高信號，在矢狀位上表現(xiàn)為單個或多個脊髓后部受累的縱條狀的信號，而在軸位上對稱性的脊髓后索受累形態(tài)類似“倒V”字，故稱“倒V字征”，也有學者稱之為“八字征”或“反兔耳征”[15]；增強掃描多不能顯示病灶，但可用于鑒別診斷[16]。本組研究有50%的患者MRI存在異常信號，且多位于頸段后索，與報道相符。本組有3例患者在復查時發(fā)現(xiàn)病灶在數(shù)月內(nèi)消失，我們認為MRI具有觀察治療效果及評判預后的作用。

綜上可以看出脊髓急性亞急性聯(lián)合變性容易誤診或漏診，因其缺乏特征性的臨床表現(xiàn)；血清維生素B12水平下降僅是SCD臨床表現(xiàn)的一部分，仍需與同型半胱氨酸、血細胞計數(shù)、紅細胞平均體積以及平均血紅蛋白量聯(lián)合檢測，才能較好地反映出真實的維生素B12水平。MRI檢測有一定的特異性，但一般滯后于臨床癥狀，神經(jīng)電生理檢查雖然檢出率高于MRI，且能更早的發(fā)現(xiàn)病變部位及亞臨床改變，但缺乏特異性。