CYP2C19基因多態性對西酞普蘭治療急性心肌梗死后抑郁的影響

張云飛 徐炳欣 趙 艷 賀秀華 翟華季

許昌市中心醫院 1)心內科 2)藥學部，河南 許昌 461000

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是冠心病的嚴重類型，可直接危及患者生命，嚴重侵害患者的身心健康[1]。AMI后患者常伴有精神障礙方面表現[2]，其中以抑郁癥狀最為多見，發生率高達36.6%～60%[3-4]。抑郁癥是冠心病的獨立危險因素[5]，同時顯著負性影響患者的預后[6-7]。因此有效抗抑郁治療對AMI后抑郁患者的預后有積極意義。西酞普蘭為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，是臨床抗抑郁治療常用藥物[8]。然而不同患者應用西酞普蘭治療后，維持給藥劑量及抑郁癥狀的改善情況均存在顯著的個體差異[9-11]，具體機制目前尚不明確。有研究[12]指出，CYP2C19是西酞普蘭主要代謝酶，患者CYP2C19基因類型對西酞普蘭的血藥濃度有顯著影響。然而，CYP2C19基因多態性是否會影響西酞普蘭治療AMI后抑郁的效果，目前尚缺少臨床研究證據。本研究探討CYP2C19基因多態性對AMI后患者應用西酞普蘭抗抑郁治療的影響，以期為臨床AMI后患者疾病的治療提供參考。

1 資料與方法

1．1一般資料選取2018-01—2019-03在許昌市中心醫院就診的漢族AMI后抑郁患者150例為研究對象，因患者中途退出、失訪等因素脫落13例，最終納入137例患者。記錄患者年齡、性別等臨床資料，告知患者檢測CYP2C19基因多態性的臨床意義并簽署知情同意書。

納入標準：(1)患者年齡18～60歲，AMI的臨床診斷符合中華醫學會心血管病學分會制定的標準[13]，抑郁癥的診斷符合《中國精神障礙分類和診斷標準》(第5版)[14]；(2)患者文化程度為初中及初中以上。

排除標準：(1)入組前有抑郁癥或曾進行抑郁癥治療史者；(2)HAMA-14評分≥21分；(3)既往有躁狂或輕躁狂發作者；(4)合并糖尿病、癲癇、惡性腫瘤者；(5)肝、腎功能不全者；(6)有驚厥史或心臟病、甲狀腺疾病、電解質紊亂、有其他精神疾病(如雙相情感障礙)者；(7)有酒精依賴或每周飲酒次數>3次；(8)有出血性疾病史者；(9)對西酞普蘭過敏者；(10)妊娠期婦女。

1．2分組和治療方法納入研究患者采用DNA微陣列芯片法測定CYP2C19基因多態性。根據CYP2C19基因多態性檢測結果將患者分為3組，快代謝組46例，基因類型為CYP2C19*1/*1；中等代謝組患者66例，基因類型為CYP2C19*1/*2(44例)和CYP2C19*1/*3(22例)；慢代謝組患者25例，基因類型為CYP2C19*2/*2(18例)、CYP2C19*3/*3(1例)和CYP2C19*2/*3(6例)。快代謝組患者男20例，年齡(31.3±9.7)歲，受教育年限(11.4±4.2)a；中等代謝組患者男27例，年齡(33.6±8.3)歲，受教育年限(12.5±4.7)a；慢代謝組患者男12例，年齡(33.1±9.2)歲，受教育年限(12.2±4.5)a，3組基線資料相比較差異無統計學意義(P>0.05)。

入組患者均給予氫溴酸西酞普蘭片(商品名：喜普妙，規格：每片20 mg，注冊證號：國藥準字J20171048，生產廠家：H.Lundbeck A/S)單藥治療，每天1次口服給予20 mg，6周為1個療程。

1．3觀察指標患者治療前及治療2、4、6周后，由受過專業訓練的主治及以上醫師采用HAMD-17和HAMA-14分別評價患者抑郁癥的嚴重程度，TESS評價3組治療過程中不良反應發生情況；3組均以HAMD減分率≥50%定義為治療有效[15]。

2 結果

2．1CYP2C19等位基因的Hardy-Weinberg遺傳平衡納入研究的137例患者，CYP2C19各等位基因分布頻率的實測頻率與理論頻率差異無統計學意義(χ2=2.665，P=0.264)，符合Hardy-Weinberg 遺傳平衡，這說明本研究納入的樣本具有群體代表性。見表1。

2．2 3組治療前后HAMD-17評分比較治療前，3組HAMD-17評分差異無統計學意義(P>0.05)；治療4、6周后3組HAMD-17評分均顯著低于治療前，隨治療時間延長逐漸降低，且慢代謝組顯著低于快代謝組和中等代謝組 (P<0.05)。見表2。

表1 CYP2C19等位基因的Hardy-Weinberg遺傳平衡Table 1 Hardy-Weinberg genetic balance of the CYP2C19 allele

組別n治療前治療2周治療4周治療6周快代謝組4625.5±6.425.3±6.522.6±5.4*#20.3±8.5*#中等代謝組6626.2±6.125.4±7.121.7±6.2*#18.2±6.4*#慢代謝組2527.1±7.224.3±6.518.8±7.6*13.6±6.8*F值0.5120.2513.1006.958P值0.6000.7780.0480.001

注：經配對樣本t檢驗，與同組治療前比較，*P<0.05；經單因素方差分析事后兩兩比較，與同治療時期慢代謝比較，#P<0.05

2．3 3組治療前后HAMA-14評分比較治療前，3組HAMA-14評分差異無統計學意義(P>0.05)；隨治療時間延長，3組HAMA-14評分逐漸降低，治療4、6周后慢代謝組HAMA-14評分均顯著低于治療前，且顯著低于快代謝組和中等代謝組(P<0.05)；快代謝組和中等代謝組治療6周后HAMA-14評分顯著低于治療前(P<0.05)。見表3。

2．4 3組治療后TESS評分比較治療過程中，3組患者所發生的不良反應均輕微，無需臨床干預，3組TESS評分差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表3 3組治療前后HAMA-14評分比較Table 3 Comparison of HAMA-14 scores before andafter treatment in three

注：經配對樣本t檢驗，與同組治療前比較，*P<0.05；經單因素方差分析事后兩兩比較，與同治療時期慢代謝比較，#P<0.05

組別n治療2周治療4周治療6周快代謝組464.2±1.23.8±0.83.6±0.9中等代謝組663.8±0.93.7±0.63.6±0.7慢代謝組254.1±1.33.9±1.13.7±1.1F值1.0860.6490.141P值0.3410.5240.869

2．5 3組治療有效率比較治療6周后，快代謝組HAMD減分率>50% 20例，有效率為43.5%，中間代謝組和慢代謝組分別為39例(59.1%)和76例(80%)，3組治療有效率差異有統計學意義(χ2=7.228，P=0.027)；且慢代謝組治療有效率顯著高于快代謝組(χ2=6.920，P=0.009)。

2．6西酞普蘭抗抑郁癥治療效果的影響因素以治療是否有效為指標，將患者一般資料行二元Logistic回歸，結果顯示，排除患者年齡、性別、受教育程度等混雜因素，快代謝型患者應用西酞普蘭抗抑郁治療有效的可能性為慢代謝型患者的24.3%(OR=0.243，95%CI為0.082～0.721，P=0.011)。

3 討論

西酞普蘭通過選擇性地抑制5-羥色胺轉運體，阻斷突觸前膜對5-羥色胺的再攝取發揮抗抑郁作用[16-17]。該藥抗抑郁治療效果具有顯著的個體差異，研究導致個體差異的因素對疾病的治療有明確的臨床應用價值。本研究考察CYP2C19基因多態性對西酞普蘭抗AMI后抑郁癥治療的影響，患者的用藥依從性是影響研究結果的關鍵因素[18]。研究中，所有患者均充分告知規律服用西酞普蘭對其疾病預后的影響，且不可間斷用藥或者自行調整給藥劑量；同時通過加強用藥指導、患者出院后的隨訪等途徑，排除依從性不佳導致研究結果產生偏倚的可能。

目前發現的CYP2C19突變基因有20多個[19]，本研究檢測*2、*3兩個位點，是由于既往研究顯示這兩個位點發生突變對亞洲人影響較大[20-21]。本研究中，CYP2C19各等位基因型分布符合Hardy-Weinberg遺傳平衡定律，表明本研究納入的樣本量具有群體代表性。治療6周后，3組治療總有效率差異有統計學意義，且慢代謝組患者總有效率顯著高于快代謝組，可能原因是慢代謝組患者服用同等劑量西酞普蘭后體內有效治療藥物濃度維持時間長于快代謝組。有研究[22]指出CYP2C19基因多態性顯著影響西酞普蘭的血藥濃度，而血藥濃度的高低是影響西酞普蘭抗抑郁治療效果好壞的關鍵因素[23-24]。CYP2C19基因多態性分布在不同的種族中有所差異[25-26]。亞洲人中CYP2C19基因慢代謝型所占比例(10%～25%)遠高于高加索人以及非洲人[27]，中國人慢代謝型則為15%～17%[28]，本研究中的18.2%與其基本一致。

研究[29]顯示，抑郁癥患者常合并焦慮癥狀。西酞普蘭抗抑郁作用強于抗焦慮作用[30]，因此本研究排除肯定有明顯焦慮的患者(HAMA-14評分大于21分)。研究分別采用HAMD-17和HAMA-14評分來評價患者抑郁與焦慮癥狀的嚴重程度，采用TESS評分系統全面評估精神藥物治療的安全性。3組治療前HAMD-17、HAMA-14評分差異無顯著性，表明3組基礎病情方面具有可比較性。治療4、6周3組HAMD-17評分均顯著低于治療前，且慢代謝組顯著低于快代謝組和中等代謝組，這說明西酞普蘭抗抑郁治療療效肯定，慢代謝組患者應用西酞普蘭抗抑郁治療效果更佳，這與CHIARA 等[31]的研究結論相一致。治療6周后，3組HAMA-14評分均顯著低于治療前，這表明西酞普蘭有顯著的抗焦慮作用，這與既往研究結論相一致[32]。其中，治療4周時，慢代謝組HAMA-14評分顯著低于治療前，而快代謝組和中等代謝組與治療前相比差異無顯著性，這表明慢代謝患者應用西酞普蘭抗焦慮治療起效更快。3組TESS評分差異無顯著性，表明CYP2C19基因多態性不影響西酞普蘭副反應的發生情況。

經二元Logistic回歸分析，排除患者年齡、性別、受教育程度等混雜因素，CYP2C19快代謝型患者應用西酞普蘭抗抑郁治療有效的可能性為慢代謝型患者的24.3%。這提示臨床，在應用西酞普蘭抗抑郁治療時應關注CYP2C19基因多態性，對快代謝型患者應及時調整給藥方案。

CYP2C19基因多態性對急性心肌梗死患者應用西酞普蘭抗抑郁癥狀治療有影響，且慢代謝型患者治療效果優于快代謝型。然而本研究納入樣本量有限，研究時間持續較短，因此本研究結論尚需多中心更大樣本量的研究予以證實。