老年行髖關節置換術患者局部腦氧飽和度、血漿S100β、神經元特異性烯醇酶的變化及與術后認知功能障礙關系

江 杰，蔡勤芳

術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction,POCD)是老年患者圍術期常見的神經系統并發癥，表現為精神錯亂、焦慮、人格改變和記憶力受損[1]。大關節置換手術后POCD的發生率高達16%～45%，有文獻報道術后6個月POCD的發生率甚至高于30%[2-3]。圍術期下肢制動和創傷后凝血系統的激活使血栓極易形成，而血流動力學的波動可能誘發腦血管斑塊的破裂，下肢關節置換術后腦栓塞的發生率高達40%～60%[4]。腦內的血栓栓塞可以導致局部腦氧飽和度(regional cerebral oxygen saturation，rSO2)降低，而氧供需失衡可能引起神經細胞的損傷，使血漿中相應的神經損傷標志物如S100β蛋白和神經元特異性烯醇酶(neuron specific enolase，NSE)表達升高[5]。本研究通過監測老年患者髖關節置換術中rSO2及術后S100β和NSE的變化，以明確rSO2降低與中樞神經損傷的相關性，并探討其在預測POCD中的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2018年5月—2019年5月就診于中國人民解放軍總醫院第六醫學中心擬行髖關節置換手術的老年患者80例。納入標準：①患者年齡大于65周歲；②美國麻醉醫師協會(American Society of Anesthesiologists,ASA)分級Ⅰ或Ⅱ級；③獲得患者或家屬知情同意；④患者可完成神經心理測評，且術前簡易智力狀況檢查法(mini-mental state examination，MMSE)評分大于23分。排除標準：①ASAIII級以上；②腦卒中后遺癥、腦外傷、視聽覺功能障礙；③精神心理疾病；④酗酒及藥物依賴；⑤手術時間大于3 h；⑥區域阻滯禁忌或失敗。本研究已獲得中國人民解放軍總醫院第六醫學中心倫理委員會審查批準。

1.2 研究方法

1.2.1 監測與麻醉 患者均未給予術前用藥，入室后常規監測心電圖、脈氧飽和度(pulse oxygen saturation,SPO2)和無創血壓，并給予鼻導管吸氧(流量2 L/min)。酒精棉球脫脂清洗患者前額皮膚后，連接電極片，采用FORE-SIGHT近紅外光譜儀連續監測rSO2，并將麻醉前的rSO2數值記為基礎值。

所有患者均采用區域阻滯麻醉。常規消毒鋪巾后，于L3-4間隙行蛛網膜下腔穿刺，給予0.75%羅哌卡因2 mL，感覺平面控制在T10以下。患者體位不能配合或存在椎管內穿刺禁忌時給予腰叢聯合骶叢神經阻滯麻醉，所有操作均在超聲引導下完成。麻醉完成后，給予右美托咪定0.5 μg/kg持續輸注10 min，繼之以0.5 μg/(kg·h)的劑量持續輸注直至手術結束。術中患者均避免使用抗膽堿藥物和苯二氮卓類藥物。術后鎮痛采用靜脈自控鎮痛(patient-controlled intravenous analgesia,PCIA)，給予舒芬太尼總量2 μg/kg，持續50 h，設定如下：2 mL/h背景輸注，自控輸注量單次0.5 mL并鎖時15 min。

1.2.2 觀察指標

1.2.2.1 一般資料 收集患者的一般資料，包括年齡、性別、BMI、慢性病史(高血壓、糖尿病、冠心病和動脈硬化)、術前血紅蛋白(hemoglobin，Hb)和白蛋白、術中情況(手術時間、失血/輸血量、尿量和不良事件等)和術后1 d的視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)評分。

1.2.2.2 rSO2記錄 所有患者麻醉前(T0)、切皮前(T1)、手術開始后30 min(T2)、手術開始后1 h(T3)、手術結束即刻(T4)各時間點的平均動脈血壓(mean arterial pressure,MAP)、SPO2和rSO2。

1.2.2.3 分子標志物 分別于術前1 d、術后即刻、術后1 d和術后3 d采集患者外周血，離心獲取血漿凍存于-80 ℃冰箱，ELISA試劑盒分別檢測血漿中S100β蛋白、NSE和CRP的表達。

1.2.2.4 術后認知功能 分別于術前1 d、術后1 d和術后3 d采用MMSE量表評估患者的認知功能，評估人員均經標準化培訓后并施盲。術后MMSE評分大于術前2分即診斷為POCD。

2 結果

2.1 一般資料比較 共80例患者納入本次研究，其中3例患者因為區域阻滯效果不佳改為全身麻醉，2例患者術后拒絕進行量表測評，其余75名患者均納入數據統計。POCD組22名，其中術后第1 d有10例患者診斷為POCD，術后第3 d有12例患者診斷為POCD；非POCD組53名。POCD組與非POCD組患者一般資料的比較：POCD組患者年齡(74.4±6.2)歲高于非POCD組(71.3±5.5)(P<0.05);術前血紅蛋白水平POCD組(114.8±12.6 g/L)低于非POCD組(122.4±9.3 g/L)(P<0.05);POCD組糖尿病的患病率(8/22)明顯高于非POCD組(8/53)(P<0.05);性別、BMI、術前MMSE評分、高血壓、白蛋白、手術時間、失血量和VAS評分2組間差異比較無統計學意義(P>0.05)。

2.2 2組患者各時間點rSO2、MAP、SPO2的比較 患者于切皮后30 min(T2)、1 h(T3)和手術結束(T4)時rSO2均顯著低于基礎值(T0)；POCD組在T3和T4時rSO2顯著低于非POCD組(P<0.05)。2組患者在各時間點的MAP和SPO2差異比較無統計學意義(P>0.05)。表1。

2.3 2組患者各時間點分子標志物的濃度比較 分別于術前1 d、術后即刻、術后1 d和術后3 d檢測患者外周血中S100β蛋白、NSE和CRP的表達。患者血漿中S100β蛋白、NSE和CRP的濃度在術后表達均顯著升高，其中POCD組在術后1 d和術后3 d的S100β蛋白和NSE顯著高于非COPD組(均P<0.05)，2組之間的CRP表達并差異比較無統計學意義(P>0.05)。表2。

表1 2組患者各時間點rSO2、MAP、SPO2的比較

注：與T0時間點rSO2比較，*P<0.05;與非POCD組rSO2比較，?P<0.05

表2 2組患者各時間點S100β蛋白、NSE和CRP的比較

注：與非POCD組S100β、NSE比較，*P<0.05

2.4 POCD危險因素的相關分析 采用Pearson相關系數檢驗分析rSO2與S100β蛋白、NSE和CRP變化的相關性，結果顯示手術結束時rSO2與基礎值的差值(ΔrSO2)與術后1 d和術后3 d的S100β蛋白(r=-0.53，95%CI：-0.84～-0.16；P=0.003)和NSE(r=-0.42，95%CI：-0.65～-0.10；P=0.012)升高顯著相關；與術后1 d和術后3 d的CRP(r=-0.08，95%CI：-0.13～-0.01；P=0.45)水平變化無顯著相關。Logistic回歸分析發現，術后POCD的獨立危險因素包括年齡(OR=2.12，95%CI：1.34～9.24；P=0.03)、糖尿病史(OR=5.35，95%CI：2.16～18.58；P=0.005)、ΔrSO2(OR=-6.12，95%CI：2.30～24.56；P<0.001)和術前Hb(OR=4.32，95%CI：1.99～15.48；P=0.014)。

3 討論

POCD是老年患者術后常見的神經系統并發癥，其發生率高低取決于手術種類、麻醉方式以及患者既往史等[6]。髖關節置換手術是老年人股骨近端骨折、股骨頭壞死和嚴重退行性變的重要治療措施，可以明顯改善患者的生活質量。老年患者手術的POCD發生率顯著升高，本研究通過對行髖關節置換手術的老年患者進行研究發現，術中rSO2的降低是預測術后POCD的獨立危險因子，提示術中監測rSO2并給予早期干預可能對防止POCD具有重要的臨床意義。為進一步明確rSO2變化與POCD的內在聯系，本研究對圍術期患者外周中整體炎癥指標CRP和神經系統損傷分子標志物S100β和NSE進行了檢測，結果發現rSO2降低與S100β蛋白和NSE具有顯著相關性，提示腦內氧供需平衡障礙引起神經細胞損傷可能是POCD的潛在機制。

術中rSO2降低可能提示腦灌注不足，持續的腦灌注降低可能影響神經系統的功能[7]。Yu等[8]對168例行胃大部切除手術的老年患者進行研究發現，共有28例患者發生POCD，POCD組患者術中的rSO2值顯著低于非POCD組，且rSO2值與血漿β淀粉樣蛋白的濃度呈負相關，提示術中rSO2降低與神經系統損傷密切相關。Kim等[9]對行腰椎手術的老年患者進行研究發現，術后7 d內POCD的發生率為23%，Logistic回歸分析提示術中rSO2<60%的時間是預測POCD發生的獨立危險因素。取rSO2<60%的時間157 min為臨界點，其預測POCD發生的敏感度為75%，特異度為72%。但是，Kumpaitiene等[10]對行體外循環的患者研究發現，術中rSO2降低與神經系統損傷的標志物NSE并無相關性，且rSO2并不能預測心臟手術后POCD的發生。上述研究結果不一致可能與患者之間異質性如年齡、術式、麻醉方式等有關，rSO2有望成為預測老年患者POCD的重要監測指標，但在不同患者中的應用價值尚需進一步驗證。

S100β蛋白主要存在于中樞神經系統的Schwann細胞和星形膠質細胞，此外還可表達于脂肪細胞、軟骨細胞和黑色素生成細胞。在腦組織創傷、腦卒中、感染和中毒時，可以檢測到腦脊液和外周血中的S100β蛋白表達升高。盡管S100β蛋白并非只存在于腦組織，且在血腦屏障通透性增加時也可以進入外周血，但既往研究發現S100β蛋白仍然是良好的神經損傷標志物，在老年患者術后S100β蛋白濃度升高可能與POCD的發生相關[11]。NSE是神經元和神經內分泌細胞特有的一種酸性蛋白酶，可用于多種腫瘤的鑒別診斷、病情監測和療效評價[12]。在非腫瘤患者的外周血中檢測到NSE表達升高，應當考慮到神經系統損傷的可能性[13]。老年患者由于血管硬化病變、心肺儲備功能降低、手術應激、凝血功能異常和脂肪栓塞等諸多因素，使圍術期腦組織的氧供需平衡可能出現異常，神經細胞缺氧后代謝障礙可能是導致S100β蛋白和NSE生成增多的重要因素[14]。值得注意的是，本研究發現POCD的發生與全身炎癥反應指標CRP并無相關性，據此我們推測腦局部的代謝異常引起神經損傷是POCD的可能機制，而炎癥介質對血腦屏障的作用并非關鍵因素。

本研究發現POCD的發生與MAP和SPO2之間并無顯著的關聯，這也提示了rSO2降低并非是由于全身的低灌注所致。而通過Logistic回歸分析，我們進一步發現術前貧血和糖尿病是POCD發生的獨立危險因素。神經系統慢性退行性改變是糖尿病患者的重要表現，慢性高血糖的持續作用導致神經元軸索退化、腦脊髓膜纖維化、加劇腦組織萎縮。此外，糖尿病血管病變引起動脈硬化和斑塊形成，使腦組織灌注發生異常。圍術期血液高凝和應激發生時可能引起血管自身調節能力降低，而微小血栓栓塞可能導致局部腦組織缺血缺氧[15]。老年人營養不良常合并貧血，而骨折引起組織內出血加上術中的血液丟失，血紅蛋白降低既是全身營養狀況較差的表現，也是加劇血流灌注不足區域組織缺氧的重要因素[16]。術前糾正貧血并優化血糖管理，可能是預防POCD的有效措施。對此類特殊人群應當在術中強化監測，早期糾正rSO2異常，盡量預防神經系統的損傷，術后加強護理措施避免患者誤吸、意外墜倒和導管脫落。

綜上所述，老年患者髖關節置換術中rSO2降低可能預測中樞神經系統的損傷，rSO2降低是預測患者POCD發生的獨立危險因素。術中加強rSO2監測和早期干預，優化血糖管理并糾正貧血可能有助于預防老年患者POCD的發生。