康柏西普在年齡相關性白內障合并濕性年齡相關性黃斑變性診治中的作用

向雙明，陳 暉，李一壯

（南京大學醫學院附屬鼓樓醫院眼科寧益眼科中心，江蘇 南京 210008）

隨著社會人口結構步入老齡化階段，越來越多的老年人群的眼部疾病特點，呈現出年齡相關性白內障的同時，合并存在年齡相關性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）。臨床實踐表明，單純的年齡相關性白內障可以通過白內障摘除聯合人工晶狀體植入進行治療，是一種可逆性致盲疾病。而AMD成為導致患者視功能下降甚至失明的主要病種，隨著老齡化社會的到來，其日益成為一種重要的普遍性疾病。根據是否存在脈絡膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV）將AMD分為干性年齡相關性黃斑變性（dry-AMD）和濕性年齡相關性黃斑變性（wet-AMD）。目前，臨床上治療dry-AMD的主要是補充抗氧化維生素及礦物質，以及病情監測和隨診。wet-AMD的治療主要采用玻璃體腔內注射抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）類藥物[1]。本研究主要觀察年齡相關性白內障合并wet-AMD的聯合治療，探討新一代抗VEGF類藥物——康柏西普（Conbercept）對wet-AMD的診治作用。

1 對象和方法

1.1 對象

分析2016年12月至2017年7月于本中心收治的年齡相關性白內障合并wet-AMD的患者64例（64眼）。本研究納入標準：術前全部患者的年齡相關性白內障均通過充分散瞳后由白內障專科醫師確診；wet-AMD均通過頻域光學相干斷層掃描（spectral domain OCT，SD-OCT）、熒光素鈉聯合吲哚青綠同步眼底血管造影檢查，并由高年資眼底專科醫師讀片確診，同時排除其它眼部組織病變、眼外傷史、眼部手術史及全身其他疾病。將全部患者隨機分成兩組：A組32眼：先予玻璃體腔內注射康柏西普，每月注射一次，每次注射0.5 mg，連續治療三個月，第三針治療后1 mo再行白內障手術；B組32眼：先行白內障手術，術后1 mo再予玻璃體腔內注射康柏西普，每月注射一次，每次注射0.5 mg，連續治療三個月。

1.2 方法

1.2.1 白內障手術方法 白內障手術均由同一經驗豐富的白內障專科醫師進行。表麻下行2.2 mm的上方透明角膜隧道切口，使用美國愛爾康公司INFINITI超聲乳化儀行原位晶狀體超聲乳化，植入SN60WF人工晶狀體于囊袋內，切口水密閉。術中及術后無相關并發癥。術后予局部眼藥點眼對癥治療。

1.2.2 玻璃體內注藥方法 玻璃體腔內注射康柏西普由同一眼底病專科醫師進行。術前予奧布卡因滴眼液行表面麻醉，0.5%聚維酮碘溶液沖洗結膜囊，鼻上方或顳上方角膜緣后3.5mm處睫狀體平坦部垂直鞏膜表面進針，推注康柏西普0.5mg，棉簽壓迫注射點，結膜囊涂抗生素眼膏。術后予局部眼藥點眼對癥治療。

1.2.3 觀察指標 兩組患者治療前及治療開始后 1 mo、2mo、3mo、4mo均采用標準對數視力表檢測最佳矯正視力（best-corrected visual acuity，BCVA）、SD-OCT分析中心視網膜厚度（central retinal thickness，CRT）。

1.2.4 統計學分析 采用SPSS20軟件進行統計學處理，數據資料采用均數±標準差（±s）表示。各組的治療前及治療后4mo的BCVA和CRT之間的差異、兩組治療前的BCVA和CRT之間的差異、兩組治療后4mo的BCVA和CRT之間的差異，均運用獨立樣本t檢驗進行分析，設定P＜0.05為有統計學意義。

2 結 果

2.1 BCVA

采用不同序列治療的兩組患者的術后4mo BCVA均有明顯提高，其與術前BCVA比較，均具有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療前的BCVA之間的差異無統計學意義（P＞0.05），表明兩組患者基線視力相似。兩組患者治療后4 mo BCVA之間的差異無統計學意義（P＞0.05），表明兩種方法下的治療均不影響最終視力的提升。

2.2 CRT

采用不同序列治療的兩組患者的術后4mo CRT均有明顯降低，其與術前CRT比較，均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者術前的CRT無統計學意義（P＞0.05），表明兩組患者基線CRT相似。兩組患者術后4 mo CRT之間的差異無統計學意義（P＞0.05），表明兩種方法下的治療無明顯優劣之分。

圖1 A組典型病例治療前及術后4 moOCT圖像上圖：治療前；下圖：術后4 mo

圖2 B組典型病例治療前及術后4 moOCT圖像上圖：治療前；下圖：術后4 mo

表1 A組與B組BCVA比較（ ±s）

表1 A組與B組BCVA比較（ ±s）

組別 治療前 術后1mo 術后2mo 術后3mo 術后4mo A 組 0.08±0.04 0.13±0.05 0.16±0.04 0.25±0.07 0.51±0.09 B 組 0.06±0.04 0.22±0.07 0.29±0.06 0.36±0.08 0.48±0.09 t 1.530 —— —— —— 1.418 P 0.131 —— —— —— 0.161

表2 A組與B組CRT比較（ ±s，μm）

表2 A組與B組CRT比較（ ±s，μm）

組別 治療前 術后1mo 術后2mo 術后3mo 術后4mo A 組 541±53 409±55 297±42 209±15 204±12 B 組 536±40 541±41 398±26 297±39 201±10 t 0.444 —— —— —— 1.178 P 0.658 —— —— —— 0.243

表3 A、B各組治療前后的BCVA與CRT比較（ ±s）

表3 A、B各組治療前后的BCVA與CRT比較（ ±s）

A 組 B 組BCVA CRT（μm） BCVA CRT（μm）治療前 0.08±0.04 541±53 0.06±0.04 536±40術后4 mo 0.51±0.09 204±12 0.48±0.09 201±10 t-24.738 35.136 -24.834 45.769 P P＜0.05 P＜0.05 P＜0.05 P ＜0.05

3 討 論

AMD是一組受多種因素影響并與年齡增長相關的黃斑疾病，其共同特點是中央區視網膜神經上皮層、其下的視網膜色素上皮層和脈絡膜發生一系列相關病理性改變，最終導致包括中心視力進行性下降在內的相關視功能障礙[2、3]。其中，wet-AMD呈較快的進展性發展，嚴重情況下可導致患者出現法定盲。同時，與年齡增長因素相關的白內障往往伴隨出現。因此，在老年患者人群中，兩種疾病的聯合治療成為眼科醫師無法回避的臨床問題。

我們根據2013年中華醫學會眼科學分會眼底病學組制定的《中國老年性黃斑變性臨床診斷治療路徑》，采用3+PRN的治療方案，玻璃體腔內注射康柏西普治療wet-AMD[4]。康柏西普眼用注射液是一種VEGF受體與人免疫球蛋白Fc段基因重組表達的融合蛋白，能與VEGF特異性結合，競爭性抑制VEGF與受體結合并阻止VEGF家族受體的激活，從而抑制血管內皮細胞增殖和血管新生。該融合蛋白類藥物是玻璃體腔內注射抗VEGF藥物治療wet-AMD的新一代產品，與前一代藥物相比較，其優化后呈現的分子結構具有更多的結合位點，能夠有效結合包括VEGF-A、VEGF-B和PlGF在內的多個靶點[5、6]。本研究中，康柏西普展現了其起效迅速，作用持續時間較長的特點。

本研究結果顯示，無論采用A組（先予玻璃體腔內注射康柏西普治療wet-AMD、再行白內障手術）、還是B組（先行白內障手術、再予玻璃體腔內注射康柏西普治療wet-AMD）治療方案，最終均能取得較好的治療效果，獲得視功能較好的改善。兩種不同序列的治療方案并沒有統計學差異。但是，進一步分析兩種治療方案，B組患者的wet-AMD治療被推遲了一個月，其CRT厚度的輕微增加提示延遲治療可能導致患者wet-AMD病情的加重。雖然在本研究中無統計學意義，但仍值得引起重視。

目前，頻域技術的引入提高了OCT的檢測能力。在屈光間質混濁時，SD-OCT較時域OCT（time domain OCT，TD-OCT）具有更佳的成像效果，這使得隨訪監測眼底病情不再受限于同時存在的年齡相關性白內障。因此，依賴于診斷技術的不斷提高，我們提出：（1）當屈光間質混濁，SD-OCT可以分析wet-AMD病情時，先行每月一次連續三月的初始抗VEGF治療，然后行白內障手術；（2）當屈光間質嚴重混濁，SD-OCT不能分析wet-AMD病情時，先行白內障手術，術后病情穩定后盡快開始抗VEGF治療。

綜上所述，康柏西普在年齡相關性白內障合并濕性年齡相關性黃斑變性診治中發揮重要作用。侵入性較小的白內障手術，可以安全有效的提升患者視功能。臨床實踐中，需根據患者具體病情，選擇采用何種方案進行綜合治療。由于抗VEGF初始治療后可能出現的wet-AMD病情反復、白內障手術后可能出現的黃斑囊樣水腫及CRT增厚等相關并發癥的風險，在聯合治療后需注意監測患者相關病情的變化。因此，個性化的綜合治療方案需要在今后的臨床實踐中進一步深入研究。