納武利尤單抗治療非小細胞肺癌并發(fā)小腸潰瘍伴大出血1例

黃東東 李寧

【摘 要】目前納武利尤單抗引起的小腸潰瘍伴出血尚無文獻報道。病史特點：69歲男性，痰中帶血1年，支氣管鏡活檢病理為非鱗狀細胞癌，納武利尤單抗聯(lián)合吉西他濱聯(lián)合含鉑雙藥化療治療，使用納武利尤單抗4小時后出現(xiàn)消化道大出血，膠囊內(nèi)鏡提示為小腸潰瘍伴出血。使用甲潑尼龍注射液40mg/天聯(lián)合質子泵抑制劑治療7天后，患者消化道出血好轉。納武利尤單抗有引起小腸潰瘍伴出血的風險，使用皮質類固醇激素聯(lián)合質子泵抑制劑治療后免疫相關小腸潰瘍好轉。

【關鍵詞】納武利尤單抗;非小細胞肺癌;小腸潰瘍

【中圖分類號】R969【文獻標識碼】A【文章編號】1672-3783（2020）04-12-023-02

肺癌發(fā)病率和死亡率較高的比例，嚴重威脅人類健康[1]。化療在中晚期肺鱗癌中有著不可替代的地位。化療可以殺傷腫瘤細胞，導致腫瘤抗原的暴露的釋放，同時化療藥物可以活化樹突狀細胞，激活自然殺傷細胞，重塑腫瘤相關巨噬細胞，降低調節(jié)性T細胞活性，化療與免疫聯(lián)合理論上可以達到較好的抗腫瘤效果。研究顯示提示無論PD-L1表達狀態(tài)，PD-L1抗體聯(lián)合化療組較標準化療組PFS及OS均有獲益。但免疫藥物，PD-L1抗體如納武利尤單抗等亦有免疫相關不良反應，如疲勞，免疫相關性肺炎，免疫相關性結腸炎，免疫相關性肝炎，免疫相關膽管炎等。但目前納武利尤單抗并發(fā)的免疫相關的小腸潰瘍伴出血尚無文獻報道。

病例

患者69歲男性，既往大量吸煙史40余年，40包年。既往高血壓病史30年，長期口服硝苯地平緩釋10mg每日一次降壓治療，血壓控制不良。糖尿病史30余年，未治療。患者因“痰中帶血1年”于2019年4月30日入院。患者1年出現(xiàn)痰中帶血，偶呈暗紅色血塊，偶呈暗紅色血絲，患者5天前至當?shù)蒯t(yī)院就診，查胸部增強CT提示：1.右側中央型肺癌，伴右肺中下葉不張，右肺下葉阻塞性支氣管粘液栓;2.慢性支氣管炎、肺氣腫。當?shù)蒯t(yī)院建議住院治療，患者拒絕。患者1天前至我院就診，門診擬“肺占位”收住入院。入院查體：右下肺呼吸減低，右下肺聞及濕羅音，左肺未聞及干濕性 音。入院后我院胸部CT：右肺中央型肺癌伴右肺中下葉不張考慮，右肺門及縱隔淋巴結腫大，心包積液。右側少量胸腔積液。慢支、肺氣腫，肺大泡形成。支氣管鏡檢查：右中間段起始處新生物完全阻塞管腔。支氣管鏡活檢病理：鱗狀細胞癌，伴壞死。根據(jù)腫瘤第8版國際肺癌TNM分期，該患者為T2N2M0 IIIA期。患者肺通氣功能提示重度阻塞性通氣功能障礙，F(xiàn)EV1/FVC46.56%，F(xiàn)EV1預計2.91升，F(xiàn)EV1實測值 1.16升，F(xiàn)EV1%39.8%。心胸外科會診：患者肺功能較差不能耐受肺葉切除術。患者癌組織高通量二代測序檢測提示：ALK、BRAF、EGFR、ERBB2、KRAS、MET、RET、ROS1及PD-L1檢測均陰性。治療：2019-5-14行全麻下支氣管鏡下右中葉支氣管腔內(nèi)腫瘤清除術，手術順利。2019-5-17排除禁忌予行化療，方案為：吉西他濱 1.4g （第1天）、奈達鉑 100mg（第1天）聯(lián)合納武利尤單抗注射液200mg免疫治療。患者于化療聯(lián)合免疫治療當天下午出現(xiàn)大量黑便，急性血紅蛋白下降降低，于行胃鏡檢查：胃鏡：慢性非萎縮性胃炎伴膽汁反流 貧血胃粘膜相。腸鏡：腸粘膜大致正常。膠囊鏡：小腸多發(fā)潰瘍伴出血。治療上予甲潑尼龍注射液40mg/天聯(lián)合質子泵抑制劑治療，在第7天時患者大便轉黃，大便隱血檢測轉為陰性，期間同時予輸注紅細胞，新鮮冰凍血漿等支持治療。

討論

消化道潰瘍伴有出血是嚴重影響患者生命的嚴重并發(fā)癥。國內(nèi)目前尚無有關納武利尤單抗引起的小腸潰瘍的報道，國外有1篇關于納武利尤單抗誘發(fā)的以胃潰瘍出血為表現(xiàn)的獲得性血友病的報道[2]，該研究認為盡管抗pd-1治療如何調節(jié)此類血液病的自身免疫機制尚不清楚，抗PD-1治療誘導T細胞廣泛活化可能導致自身抗體產(chǎn)生。目前關于納武利尤單抗引起的免疫相關的不良反應的具體機制尚不十分清楚，有待進一步的研究進一步明確。

納武利尤單抗調節(jié)T細胞活性所導致的免疫激活，活化的T細胞攻擊正常胃腸道黏膜，自身抗體的增加，炎癥性細胞因子的增加，CTLA-4異位表達引起的炎癥反應均可引起胃腸道黏膜的損傷。研究報道納武利尤單抗引起的胃腸道癥狀最常見的為腹瀉，也有血便的報道，但目前尚無引起小腸潰瘍引起出血的病例報道，以及納武利尤單抗引起小腸潰瘍引起出血的具體機制尚待進一步研究。在我院使用納武利尤單抗的該例患者在使用后僅4小時就出現(xiàn)消化道出血，后經(jīng)膠囊內(nèi)鏡證實為小腸潰瘍引起的消化道出血，該嚴重不良反應的發(fā)生時間快，病情兇險，隨時危及患者生命。對此，使用納武利尤單抗前是否需常規(guī)行胃腸鏡及小腸膠囊內(nèi)鏡評估患者腸道情況尚需進一步的大樣本前瞻性研究證實其是否合理。

研究認為皮質類固醇激素引起消化性潰瘍及出血的機制是刺激胃酸分泌過多而引起消化道黏膜損傷。而免疫相關不良不良反應的的處理原則是暫停給藥及使用皮質類固醇激素，而免疫相關的腸道潰瘍是能否使用皮質類固醇激素尚無定論。本文報道的患者出現(xiàn)消化道出血后，在使用強效質子泵抑制劑的情況下，同時使用甲潑尼龍注射液40mg/天治療7天后患者消化道出血好轉。皮質類固醇激素在免疫相關的胃腸道潰瘍的治療中的有效性及安全性尚待大量研究進一步探索。

參考文獻

[1]National Lung Screening Trial Research Team. Lung Cancer Incidence and Mortality with Extended Follow-up in the National Lung Screening Trial[J]J Thorac Oncol， 2019，14（10）：1732-1742. DOI： 10.1016/j.jtho.2019.05.044.

[2]Kato R， Hayashi H， Sano K， et al. Nivolumab-Induced Hemophilia A Presenting as Gastric Ulcer Bleeding in a Patient With NSCLC[J]J Thorac Oncol， 2018，13（12）：e239-239e241. DOI： 10.1016/j.jtho.2018.06.024.