黃石地區新生兒先天性甲狀腺功能減低癥及高苯丙氨酸血癥篩查結果分析

雷琳，張曉宏，黃東烜，雷嘉，王鵬，李勝

（鄂東醫療集團黃石市婦幼保健院，湖北 黃石）

0 引言

新生兒疾病篩查指在新生兒群體中，醫療保健機構針對某些危害兒童生命，危及兒童生長發育和導致兒童智力障礙的先天性疾病和遺傳性疾病采用快速，簡單和敏感的檢測方法進行群體篩檢[1-2]。以使患兒沒有臨床表現，而其代謝或功能變化時做出早期診斷，結合有效治療，防止患兒的重要器官發生不可逆的損傷，是保障兒童的正常身體和智力發育的服務系統。 經過50 余年的發展，新生兒疾病篩查已成為預防醫學領域的一項重要舉措，成為兒童保健的內容之一。它在預防疾病和提高人口素質方面發揮著重要作用[3]。

新生兒先天性甲狀腺功能減低癥（congenital hypothyroidism，CH）和高苯丙氨酸血癥（Hyperphenylalaninemia，HPA）是二種最常見的出生缺陷，可引起嚴重的體格發育障礙和智力障礙，甚至死亡。CH 是由于甲狀腺發育不全、異位或甲狀腺激素合成不足及其受體缺陷或發育早期碘缺乏所造成的一種疾病。HPA 是常見的常染色體隱性遺傳的氨基酸代謝病，是由于苯丙氨酸羥化酶或苯丙氨酸羥化酶的輔酶缺乏引起苯丙氨酸不能正常代謝，在體內聚集增加，導致患兒智能發育障礙[4-5]。HPA 發病率有種族和地區差別。本文對黃石地區先天性甲狀腺功能減低癥（congenital hypothyroidism，CH）和高苯丙氨酸血癥（Hyperphenylalaninemia，HPA）的篩查數據進行回顧性統計分析，旨在總結黃石地區新生兒遺傳代謝病篩查情況，CH 和HPA 的發病率，為進一步提高CH及HPA 的篩查和診治工作提供依據。

1 資料與方法

1.1 對象

2008 年1 月至2017 年12 月在黃石地區各助產機構或婦幼保健機構出生的且做新生兒疾病篩查的314595 例新生兒。

1.2 方法

1.2.1 標本的采集與遞送

均在出生后72 小時充分哺乳6-8 次采足跟血滴于專用濾紙片上，每例采集3 個血斑，且每個血斑直徑大于8mm，將血片懸空平置，自然晾干呈深褐色，及時將檢查合格的濾紙干血片置于密封袋內，密閉保存在2～8℃冰箱中，五天內送到黃石市新生兒疾病篩查中心。

1.2.2 檢測方法

時間分辨熒光免疫分析法和熒光分析法檢測促甲狀激素（thyroid stimulating hormone，TSH）和苯丙氨酸 （phenylalanine，Phe）濃度（上海豐華免疫分析儀器，試劑為儀器配套使用）。

1.3 診斷標準

根據衛生部制定的《新生兒疾病篩查技術規范》（2010 年版）診斷標準，結合本實驗室，先天性甲狀腺功能減低癥以促甲狀腺素（TSH）為篩查指標，TSH 濃度大于10IU/mL 為陽性切值。高苯丙氨酸血癥以苯丙氨酸（Phe）作為篩查指標，Phe 濃度大于120μmol/L（2mg/dl）為陽性切值，凡初次篩查超過陽性切值者均召回重新采樣并檢測，對于2 次實驗結果均大于陽性切值者，確診為篩查陽性。

CH 篩查陽性需進一步檢查甲狀腺功能，即血清促甲狀腺素（TSH），游離甲狀腺素（FT4）濃度，如血TSH 增高，FT4 降低者，診斷為先天性甲狀腺功能減低癥，血TSH 增高，FT4 正常者，診斷為高TSH 血癥。新生兒血苯丙氨酸濃度持續120μmol/L 為高苯丙氨酸血癥（HPA），所有高苯丙氨酸血癥者均應當進行尿蝶呤譜分析、血二氫蝶啶還原酶（DHPR）活性測定，以鑒別苯丙氨酸羥化酶（PAH）缺乏癥和四氫生物蝶呤缺乏癥。

2 結果

2.1 黃石地區與全國篩查結果比較

2018-2017 共十年共篩查新生兒314595 例，篩查結果見表1，確診先天性甲狀腺功能減低癥（CH）134 例，發病率為4.26/萬（1：2348），略低于全國水平（1：2266），高苯丙氨酸血癥18 例，發病率為0.56/萬（1：17478），低于全國發病率（1：12868）[6]，其中PKU14 例，BH4 缺乏癥4 例。

表1 2008-2017 年黃石地區新篩結果

2.2 黃石市區與郊縣篩查結果比較

2008-2017 共10 年黃石市區篩查新生兒共111386 例，大冶縣篩查新生兒共81520 例，陽新縣篩查新生兒共121689 例，篩查結果見表2，陽新縣先天性甲狀腺功能減低癥發病率與黃石市區相差無幾，統計學比較無差異性（P＞0.05），大冶縣，陽新縣高苯丙氨酸血癥大發病率略高于黃石市區，統計學比較無差異性（P＞0.05）。

表2 2008-2017 年黃石中心城區和周邊區域新篩結果

2.3 黃石市近十年CH 患病率與PKU 患病率趨勢

2008-2017 共十年CH 患病率和PKU 患病率趨勢見表3 及表4。黃石市CH 患病率在2009-2010 年期間大幅度減少，此后6 年患病率逐漸上升，2017 年重新開始遞減趨勢。PKU 患病率趨勢與CH 患病率趨勢基本相同。

3 討論

自1961 年美國的Guthrie 醫生開創新生兒篩查以來，已經有50 多年的歷史了。新生兒篩查被證實是一種有效的疾病預防措施，對預防兒童智力低下，提高出生人口素質具有積極意義[7]。我國新生兒篩查首先于1981 年在上海和北京開展，隨后新生兒篩查工作逐漸推廣，隨著1994 年10 月《中華人民共和國母嬰保健法》的頒布，以法律形式確定了新生兒篩查在疾病預防中的地位，為依法進行新生兒篩查提供了有效的政策支持，新生兒篩查進入快速發展期。2009 年原國家衛生部出臺了《新生兒疾病篩查管理辦法》，該管理辦法規范了全國新生兒疾病篩查工作，也進一步推動了全國新生兒疾病篩查的深入開展，目前全國所有省份，自治區都開展了新篩工作。根據《中華人民共和國母嬰保健法》規定先天性甲狀腺功能減低癥和高苯丙氨酸血癥是醫療保健機構必須篩查的疾病，黃石市區1998 年開展新生兒疾病篩查工作，大冶縣于2004 年開展新篩工作，2005 年經湖北省衛生廳批準成立黃石市新生兒疾病篩查中心，陽新縣2005 年開展新篩工作，經過幾年的實踐總結和探索，健全網絡，全市所有助產服務機構均開展了新生兒疾病篩查工作，全面在整個地區覆蓋，篩查人數逐年增多，確診兒童絕大部分都得到及時治療，降低了智力障礙新生兒的發生，取得了良好的社會和經濟效益，為提高黃石人口素質做出貢獻。

圖1 黃石市近十年CH 患病率趨勢

圖2 黃石市近十年CH 患病率趨勢

先天性甲狀腺功能減低癥是常見的引起兒童智力發育及體格發育落后的常見小兒內分泌疾病之一。根據病因，可分為散發性甲減和地方性甲減。散發性甲減是由于甲狀腺發育不全、異位或甲狀腺激素合成及功能障礙所造成的，較常見。地方性甲減多出現在甲狀腺腫流行的地區，由于甲狀腺激素合成缺乏原料碘所致，常伴有甲狀腺腫大[8-9]。自1985 年至2014 年，全國新生兒篩查先天性甲狀腺減低癥發病率為4.41/萬（1：2266），全國婦幼衛生監測數據顯示，2010-2016 年中部地區發病率為3.8/萬（1：2632），黃石地區先天性甲狀腺功能減低癥發病率為4.26/萬（1：2348），略低于全國平均水平，略高于中部水平。

高苯丙氨酸血癥（HPA）是因苯丙氨酸羥化酶（PAH）基因突變導致的一種兒童智力落后的常染色體隱性遺傳病，按病因分為經典型PKU（PAH 缺乏）和非經典型PKU（或惡性PKU，BH4 缺乏癥）（PAH 的輔酶四氫生物蝶呤（BH4）缺乏兩大類[10-11]。根據我國新生兒篩查數據和高苯丙氨酸血癥鑒別診斷數據，85-90%高苯丙氨酸血癥為PKU，10-15%高苯丙氨酸血癥為惡性PKU。HPA 發病率有種族和地區差異。自1985 年至2014 年，全國新生兒篩查HPA 發病率為0.78/萬（1：12868），全國婦幼衛生監測數據顯示，2010-2016 年HPA 中部地區發病率0.73/萬（1：13699），黃石地區高苯丙氨酸血癥發病率為0.56/萬（1：17478），低于全國和中部發病率，其中 PKU 14 例（77%），BH4 缺乏癥4 例（22%），BH4 缺乏癥的發病率高于全國水平。

在規范和發展黃石地區新生兒篩查工作中，有以下方面值得重視：

（1）注意新生兒篩查質量，有必要建立新生兒篩查各個環節的質量保證體系。每個新生兒只有一次篩查機會。篩查的疾病是終身疾病，這種疾病對人體的智力發育和身體發育的影響往往是不可逆轉的，具有非常嚴重的后果。因此，篩查新生兒疾病與臨床檢驗不同，是無法彌補的一次性檢驗。篩查體系的每一步都與篩查結果的準確性和可靠性密切相關。同時，篩查新生兒疾病需要多環節，多部門的合作，并涉及多個部門和專業人員。出現任何方面的疏忽都會影響患兒的檢測和治療。政府部門應加強對新生兒疾病篩查中心的管理，強化人員培訓，加強實驗室標準操作程序的建立和科學管理系統，提高召回率，縮短檢測周期，提前治療時間。

（2）在普及基礎上不斷提高新生兒疾病篩查水平，自從1961年開始篩查新生兒以來，無論新生兒疾病篩查的類型或新生兒疾病篩查的技術方法，都有了非常顯著的進展。疾病的篩查從最初一種疾病增加到目前的數十種。新生兒篩查的方法變得更加靈敏和可靠，這不僅增加了可檢測疾病的類型，而且還顯著降低了假陽性率。近年來，在新生兒疾病篩查中，串聯質譜連用技術（LC-MS/MS）已越來越受歡迎。能夠在短時間（2 分鐘）內對樣品中的數十種物質進行定性和定量是串聯質譜連用技術的最大優點，并能達到“一種實驗檢測多種疾病”的目的[12]。此外，由于串聯質譜法基于物質的分子量定性，并基于離子強度進行定量，因此具有高特異性和高靈敏度。黃石婦幼保健院如今已經開始運用串聯質譜技術，在今后的工作中，我們繼續將推廣串聯質譜技術，更好地為黃石地區的兒童保健事業服務。