不同年齡段三陰性乳腺癌病人臨床病理特征與預后的相關性研究

閭志堅 曹玉根 李耀

乳腺癌發病率呈逐年升高趨勢，其包含不同的分子表型，是一種異質性疾病。三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)腫瘤細胞缺乏雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)和人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER2)/neu基因的表達，臨床上具有較強侵襲性，常伴隨乳腺癌基因突變，臨床分期晚、組織分級差、預后不佳[1-2]。手術、放療、化療和內分泌治療是乳腺癌常見的治療手段，但因TNBC病人預期生存期短，多數有關乳腺癌病人的隨機臨床試驗都未將TNBC納入研究，有關臨床特征、治療方式選擇和預后分析的臨床資料較少。本研究通過探討不同年齡組TNBC的臨床病理特征和治療方式的差異，進一步對預后進行分析。

對象與方法

一、對象

2005年1月1日～2012年12月31日我院收治三陰性乳腺癌病人365例，絕經前病人146例。按年齡分為老年組(>65歲)81例，中年組(40～65歲)202例和年輕組(<40歲)82例；3組病人平均年齡分別為69.4歲、54.5歲和35.7歲，中位年齡為57.2歲(范圍28～84歲)。本研究經醫院倫理委員會批準，所有病人均已簽署知情同意書。所有研究對象均來源于我院手術病例數據庫。入院標準：(1)初診為原發性乳腺癌的女性病人；(2)無遠處轉移；(3)腫瘤ER、PR和HER-2表達均為陰性；(4)臨床資料詳細(包括初次診斷年齡、月經狀況、惡性腫瘤家族史、臨床分期、組織學分級、腫瘤大小、淋巴結狀況和接受的治療)；(5)隨訪資料完整。排除標準：既往腫瘤病史或精神疾病史；既往重要臟器(心、肝、肺、腎)重大疾病史；依從性差。

二、方法

比較3組病人的臨床病理特征和治療方案之間的差異；三組病人的5年無復發生存(relapse free survival，RFS)，無遠處復發生存(distant relapse free survival，DRFS)和疾病特異性生存(disease specific survival，DSSS)。無復發生存：自手術日起到最早出現復發事件(局部或遠處轉移)或者任何原因引起的死亡的時間；無遠處復發生存：自手術日起到最早出現遠處轉移或任何原因引起的死亡的時間；疾病特異性生存：自手術日起到死于乳腺癌的時間[3]。

三、統計學處理

采用SPSS 23.0軟件進行數據分析，組間一般臨床病理特征比較采用χ2檢驗。RFS，DRFS和DSS采用Kaplan Meier方法并行log-rank檢驗，Cox風險回歸模型用于預后多因素分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.3組病人臨床病理資料比較見表1。術后病理檢查為浸潤性導管癌為主，占72.88%；組織學分級Ⅰ級、Ⅱ級和Ⅲ級分別為11.78%、21.64%和66.58%；老年組、中年組和年輕組的中位乳腺腫瘤大小分別為2.49 cm(范圍0～16 cm)、2.27 cm(范圍0～11 cm)和2.34 cm(范圍0～15.5 cm)；全組術后臨床分期Ⅰ期占8.77%、Ⅱ期占44.66%、Ⅲ期占46.57%。3組病人在腫瘤家族史、腫瘤大小、腋窩淋巴結個數和術后病理分期等一般資料相比較，差異無統計學意義(P均>0.05)。

表1 不同年齡組三陰性乳腺癌的腫瘤臨床病理特征(例，%)

2.3組病人治療方式比較見表2。 全組病人均以手術、放療和化療為主。按照手術方式的不同，全組接受保乳手術和改良根治術的病人分別為29.04%和70.96%；有接受放療的病人為49.59%、未接受放療的病人為50.41%；接受過化療的病人為76.16%；化療藥物主要以蒽環類和紫杉類為主。3組病人手術方式之間比較，差異有統計學意義(P<0.05)；年輕組有接受放療的病人高于老年組和中年組，差異有統計學意義(P<0.05)；年輕組接受化療的占比為顯著高于中年組的和老年組的，差異有統計學意義(P<0.05)；3組病人化療藥物選擇方面比較，差異有統計學意義(P<0.05)。

3.3組病人的轉移和死亡情況比較見表3。全組病人中位隨訪5.5年，局部復發率為8.49%，遠處轉移率為9.86%，因乳腺癌死亡率為9.04%；骨和肝是常見的轉移部位。3組病人的局部復發、遠處轉移，第二原發性惡性腫瘤和死亡情況間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

表2 三組病人治療方式間的比較

4.3組病人的生存情況見圖1。結果表明，年輕組的5年RFS和DRFS分別為75.9%和82.3%，低于老年組的83.3%、88.6%和中年組的81.2%、87.0%，差異具有統計學意義(P<0.05)；年輕組的5年DSS為79.5%，顯著低于中年組的82.4%和老年組的80.1%，但組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。

5.Cox多因素預后分析見表4。結果表明，放療是影響5年DRFS的獨立預后因素，年齡是影響病人5年RFS和DRFS的獨立預后因素，手術方式、化療和化療藥物與預后無關(P>0.05)。

表4 三陰性乳腺癌病人Cox多因素預后分析

表3 3組復發轉移及死亡情況

討 論

乳腺癌的分布具有一定的年齡特點，大約有35～50%乳腺癌發生在65歲以上的老年人群中[4]，僅有6.6%的乳腺癌會發生在小于35歲的女性[5]。根據歐美國家的數據，TNBC病人中有4%為小于35歲的年輕病人，而亞洲人群中這一比例高達8%[6]。本研究中365例TNBC病人中，年輕病人占22.47%，老年病人占22.19%，而中年病人占55.34%，可能與乳腺癌的流行病學有關，人口老齡化也是影響因素，另外入選排標準的不一致，也會對研究對象的選擇造成一定的偏倚。K?nigsberg等[7]的研究共入組了254例白人TNBC病人，發現病理類型以浸潤性導管癌為主，這與我們的研究結論一致，間接證明乳腺癌雖然分子表達水平上存在差異，但在病理上卻保持一致性，且與人種和地域無關。腫瘤大小、腋窩淋巴結和臨床分期與年齡未出現明顯差異，與文獻報道一致[8]，是否淋巴結個數與年齡相關，尚需進一步分層研究。

因三陰性乳腺癌的腫瘤細胞激素表達陰性，對內分泌治療并不敏感，手術、放療和化療成為主要的治療手段。本研究發現，3組不同年齡組病人在手術方式選擇、放療、化療和化療藥物選擇上均存在差異，可能與TNBC的惡性程度高，臨床分期晚，且確診時病人均具有較強的治療期望值有關，但因為現有的治療手段均未能顯著改善療效，缺乏統一的治療標準，臨床上治療方式的選擇常根據病人的情況進行個體化選擇。老年病人多有全身性基礎疾病，期望壽命有限；年輕病人體力狀況好，接受化療的耐受程度更佳，因此，不同年齡TNBC病人在治療選擇上會存在較大差異，與Aopro等[9]的研究結果類似。既往的研究認為，老年乳腺癌病人死于其他原因的比例較高[10]，但我們研究發現老年組病人中因非乳腺癌原因死亡的僅占1/3左右，可能與老年病人TNBC腫瘤細胞侵襲力減弱或基因表達水平不一致有關。因此，在進一步對生存進行分析時，選擇了乳腺癌特異性生存，而不是總生存來作為評估3組病人長期生存的指標，這樣可以最大程度上避免其他死亡原因對結果的干擾。

由于治療策略和預期壽命近似，大于65歲被認為是老年病人的年齡界限值。有研究表明，年輕乳腺癌病人擁有獨特的臨床特征和預后，這種差異并不受分子亞型分類的影響[11-12]。我們研究發現，全組乳腺癌病人的復發風險和生存率顯著低于既往的報道，與TNBC的生物學特性有關[13]。我們研究發現，盡管年輕組病人接受了更積極的全身治療，但遠處轉移和第二原發惡性腫瘤的比例仍較高，5年RFS和DRFS較差。在歐美國家年輕乳腺癌病人的研究中也發現了相似的情況[14]。Cox多因素分析結果顯示，年齡因素是評價預后的獨立危險因素，與何偉娜等[15]的研究結果一致。

本研究為單中心回顧性研究，由于樣本量的限制和研究自身的特性，我們無法控制入組病人在不同年齡組之間治療方案的差異，這可能會導致一些不可避免的偏倚。本研究僅僅收集研究對象的腫瘤家族病史等一般情況，并未對于惡性腫瘤發病有關的基因組學進行檢測，這也可能直接影響結論的可靠性。

綜上所述，不同年齡組TNBC病人的臨床病理特征相似，由于受體力狀況等因素影響，老年TNBC病人接受放化療的比例較少，但5年RFS、DRFS卻并不低于其他年齡段的病人；年齡越輕的TNBC病人的預后差，與治療方式選擇并無直接關系，是否增加基因組學檢測可針對不同年齡組制定最佳的治療方案，尚需對TNBC內部異質性進行進一步機制研究確定。