原發性甲狀旁腺功能亢進診治的難點與進展

李朋 韋偉

原發性甲狀旁腺功能亢進(primary hyperparathyroidism，PHPT)是甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)分泌異常增多導致的鈣磷代謝紊亂，臨床表現主要集中在骨骼系統和泌尿系統。病因為甲狀旁腺腺瘤(85%)、甲狀旁腺增生(15%)和甲狀旁腺癌(1%～2%)，治療上首選手術切除，治愈率可達95%～99%。PHPT的發病率與年齡和性別有關，隨著年齡增加發病率增高，女性發病率為男性2～3倍。PHPT歐美人種發病率高達1/1000，傳統觀點認為我國發病率較低。近年來，隨著專科醫師對疾病認識的深入和體檢的普及，PHPT病例也日益增多，其發病率可能被嚴重低估。大部分病例明確診斷后，手術切除并不困難，可獲得很好的治療效果，但少數病例在診療中仍然存在困難。我們結合臨床經驗，對PHPT診治過程中的難點和相關進展作一闡述。

一、癥狀不典型和無癥狀的PHPT

臨床上PHPT的臨床癥狀可以多種多樣，至少包括以下幾種情況：(1)同時具備骨骼和泌尿系統癥狀；(2)主要表現為骨骼或泌尿系統癥狀之一；(3)無明顯骨骼或泌尿系統癥狀，而以其他癥狀為主，例如體重驟減、口干、多飲、腹痛、便秘、反復發作急性胰腺炎、藥物控制不佳的高血壓、心動過緩、精神異常和睡眠障礙等；(4)無任何癥狀[1]。

針對上述第1、2種情況，只要有一定數量的PHPT診治經驗，一般診斷并無困難；第3種情況容易誤診，專科醫生要認識到血鈣為人體重要的神經遞質和凝血酶，參與人體許多正常代謝過程，血鈣異常對全身器官和系統都有影響，而不僅僅限于骨骼和泌尿系統；第4種情況容易漏診，注意不要忽視常規體檢或其他疾病常規檢查時發現的電解質異常，及時復查血鈣、血磷和血PTH就可能獲得早期診斷。

二、合并有不典型體征的PHPT

甲狀旁腺解剖位置深，質地柔軟，一般PHPT頸部無明顯陽性體征，但不可一概而論。如頸部巨大甲狀旁腺腺瘤可在頸部捫及；甲狀旁腺癌由于質地較硬也可能在頸部捫及；頜下異位的甲狀旁腺腺瘤可在頜下發現腫塊。因此，體格檢查發現頸部腫物時，一定要聯合血生化指標綜合分析，不要武斷認為甲狀旁腺病變頸部查體一定不可捫及，即使形態學表現(包括影像學+查體)不符合典型的甲狀旁腺病變，只要生化檢查符合PHPT，在排除頸部以外的異位甲狀旁腺病變后，根據“一元論”的診斷思維，也要考慮甲狀旁腺病變。骨骼系統的一些體征也能間接提示PHPT的診斷，如不明原因的身高縮短、骨骼畸形和骨腫瘤樣病變(骨纖維囊性骨炎和骨棕色瘤)等。

三、血生化檢查模棱兩可的PHPT

PHPT是甲狀旁腺功能亢進導致的鈣磷代謝障礙，高血鈣、低血磷和高PTH是PHPT診斷的重要依據。但臨床上一些病例并非三個指標同時異常，表1為PHPT患者血生化檢查常見結果、原因分析與處理原則。

四、影像學表現有疑問的PHPT

PHPT的影像學檢查首選彩超，具有無創、無輻射和成本低等優勢。但檢查者的臨床經驗會對結果產生較大影響，例如甲狀腺內的甲狀旁腺腺瘤可能誤認為甲狀腺病變，甲狀腺下極下方的甲狀旁腺病變可能由于患者頸部后仰不夠、未做吞咽活動或未輕壓超聲探頭而漏診。因此，如果初次檢查有疑問，應請對甲狀旁腺病變擅長的超聲醫生再次檢查，如無此條件，可以行頸部薄層CT檢查，然后請經驗豐富的放射科醫生仔細閱片，以減少漏診[3]。

表1 PHPT患者血生化檢查常見結果、原因分析與處理原則

SPECT-CT檢查是功能顯像結合CT定位，對于異位甲狀旁腺病變的診斷有明顯優勢。但受醫療條件的限制在一些單位無法開展，且因存在輻射孕婦也禁忌檢查。

如果彩超發現頸部占位，但確診為甲狀旁腺病變有疑問，可行細針穿刺洗脫液檢測PTH水平，同時穿刺正常甲狀腺組織作為對照組，細針穿刺后用1 ml生理鹽水沖洗，然后分別檢測PTH水平，如果可疑病變洗脫液PTH水平較對照組明顯升高，則診斷甲狀旁腺病變無疑[4]。

五、手術方式的選擇

PHPT最經典的手術方式是雙側頸部探查手術(bilateral exploration，BE)，手術中探查所有甲狀旁腺，然后切除病變的甲狀旁腺，但是創傷相對較大[5]。微創甲狀旁腺切除手術(minimally invasive parathyroidectomy，MIP)在術前影像學精準定位的情況下，頸部做一2～3 cm的切口切除病變甲狀旁腺，由于創傷小和美容效果好，成為目前治療PHPT的首選手術方式。但MIP手術未探查其他所有甲狀旁腺，所以應嚴格掌握手術指征[6]。術前影像學檢查提示多枚甲狀旁腺病變和懷疑甲狀旁腺癌的病例不適合MIP。

另外，一定要結合術中PTH監測(intraoperative PTH monitoring，IPM)結果，最常用的標準為Miami標準，即腫瘤切除后10分鐘，靜脈血PTH水平較手術前基礎值至少下降50%。MIP結合IPM治愈率高達97%～99%[7]。如果術中PTH下降未達標或者有疑問，應果斷延長切口，探查所有甲狀旁腺。相對于可能復發后行再次手術來說，BE所增加的創傷是值得的。

六、PHPT的其他少見情況

1.多發性內分泌腺瘤病1型(multiple endocrine neoplasia type 1，MEN1)：這是一種少見的內分泌系統常染色體顯性遺傳疾病，其主要臨床特點是：(1)以甲狀旁腺、垂體和胰腺為主的多個內分泌器官同時或先后發病；(2)同一個家族成員同時或先后發病；(3)受累的腺體一般為雙側或彌漫性多發病變[8]。

3%～5%的PHPT可能是MEN1全身多器官病變表現之一，特別是甲狀旁腺增生的病例，一定要檢測MEN1基因，以免僅治療了PHPT而漏診了MEN1[9]。

2.甲狀旁腺癌：是一種罕見的內分泌器官惡性腫瘤，其發病率為3～5/1000萬[10]。甲狀旁腺癌的復發率與初次手術方式密切相關，如果初次手術行腫瘤與周圍組織整塊根治性切除，復發率約為33%，但如果僅僅切除腫瘤，其復發率超過50%。甲狀旁腺癌病理診斷需要找到明確的包膜外或血管侵犯證據，所以術中冰凍和術后石蠟切片往往都有困難。與其他腫瘤相比，術前影像學評估和術中探查發現腫瘤侵犯毗鄰組織器官的證據尤為重要。如果術前影像學和術中發現腫瘤侵犯鄰近組織器官的確切證據，應考慮到甲狀旁腺癌的可能，果斷行包括臨近組織器官的整塊切除[11]。

3.妊娠合并PHPT：此情況罕見，約占PHPT的1%。持續高血鈣狀態可增加孕婦發生先兆子癇、早產和流產的風險。由于妊娠期的惡心、嘔吐、消化不良、骨痛和乏力等癥狀與PHPT類似，而且妊娠期孕婦機體處于血液稀釋狀態可能導致血鈣降低，給PHPT的診斷帶來困難。治療妊娠期PHPT需要兼顧孕婦和胎兒的安全，是否手術或手術時機的選擇很難抉擇。目前，妊娠期合并PHPT的治療仍然缺乏統一的指南，非手術治療和手術治療文獻中均有報道。在非手術方面，Ronit等[12]報道了應用雙磷酸鹽控制血鈣水平而避免手術的個案；Zhang等[13]報道了1例孕婦由于強烈拒絕手術，實施了射頻消融的成功病例。但Rigg等[14]比較了手術和非手術的區別，認為非手術組發生先兆子癇和早產發生率較高。手術時機方面，雖然有早孕期手術的報道，但為了盡量減少風險，推薦在中孕期或產后盡快手術。可采用頸叢麻醉或全身麻醉，如果術前定位準確，首選MIP手術。

4.無癥狀PHPT的處理：隨著國民健康體檢的普及，無癥狀PHPT的病例逐漸增多，患者僅有血生化檢查異常，而無任何不適感。由于持續高血鈣可能對全身組織器官造成不可逆損害，文獻報道無癥狀PHPT接受手術，生活質量都獲得不同程度的改善，骨質疏松緩解，腎結石不再繼續進展。所以無癥狀的PHPT血鈣超過正常值1 mg/dl均建議積極手術[15]。對于無癥狀PHPT，從臨床獲益和衛生經濟學來看，只要影像學可以定位病變位置，均建議積極手術。

七、術前降鈣和術后補鈣

對于血鈣>3.5 mmol/L的PHPT病例，有可能發生高鈣危象的風險，手術前需要緊急降鈣[16]。一般有以下手段：(1)大量擴容利尿：降鈣效果明顯，但可能引起低鉀等電解質紊亂，對于老年人和心功能較差者慎用；(2)降鈣素：起效快，但降鈣作用弱，一般和其他藥物聯合使用；(3)雙磷酸鹽：48小時起效，維持3～4周，短期內有發燒和四肢酸痛等表現，腎功能不全慎用。(4)緊急透析：一般用于高鈣危象的搶救。PHPT術前均存在不同程度的“骨饑餓”，術后骨骼需要鈣元素完成修復和重構，所以術后需要補鈣。我們體會是術前癥狀越重，PTH、血鈣和堿性磷酸酶越高，預示著術后補鈣量越大。一過性低血鈣發生時間因人而異。如果手術成功，血PTH降至正常值或正常值以下，血液中鈣離子向骨骼內轉移，由于存在“自我輸鈣”的過程，一般手術當天不需要大量補鈣，手術后第1天開始補鈣。原則上是“邊補邊查，邊查邊補”。如果僅口服補鈣能連續兩天維持血鈣在正常范圍，則可以出院，繼續口服補鈣。但仍然會有一部分患者發生有癥狀的低鈣血癥，需要囑患者及時返院加強補鈣[17]。

八、PHPT術后復發的處理

PHPT術后6個月PTH水平仍未恢復正常者稱為復發。與初次手術相比，再次手術的治愈率降低，而手術并發癥發生概率增高，所以，對再次手術的適應證應嚴格掌握[18]。

復發最常見有三種原因：(1)患者多枚甲狀旁腺病變，但初次手術僅切除1枚；(2)存在異位甲狀旁腺病變，初次手術未探及；(3)甲狀旁腺癌初次手術僅切除腫瘤，未連同周圍組織器官做整塊切除。對于第1種情況，建議檢測MEN1基因，如果證實為MEN1，則需要再次手術切除另外3枚腺體，同時行自體移植術。如果第一次手術為正中入路，則再次手術可以選擇側頸區入路，以減少瘢痕粘連對手術的影響。第2種情況需要影像學確切定位甲狀旁腺病變位置，SPECT-CT為首選檢查，發現頸部可疑病變，可行細針穿刺洗脫液PTH檢測明確診斷。第3種情況也需要影像學定位病變位置，可切除的原位病灶和單發遠處轉移病灶盡量手術切除，不能切除的可用藥物控制血鈣。

總之，PHPT臨床少見，一旦確診后手術為首選，手術效果良好。但PHPT中也存在一些少見情況，為臨床診療帶來困難。為了減少的誤診和漏診，需要加深對PHPT發病機制和病理生理的認識，提高診斷PHPT的能力和敏感性，使患者能獲得及時的診斷和治療，避免因為誤診而導致不可逆性器官功能損害。