錳催化C-H鍵活化串聯環化反應的研究進展

余任镕,謝吳成,馮志豪,金可欣,林佳豪,簡心儀,林欽洪

（佛山科學技術學院，廣東 佛山 528000）

幾乎所有的有機化合物中都含有碳氫鍵,但由于C-H鍵的鍵能非常高、鍵的極性小等因素使得其具有惰性,因此在溫和條件下將C-H鍵選擇性催化活化構建其它化學鍵存在熱力學和動力學的雙重挑戰。與傳統的有機合成方法相比,C-H鍵直接活化避免了對反應底物的預官能團化,而且反應副產物少、原子利用率高。近二十年來,過渡金屬催化的C-H鍵活化反應取得了顯著的進展,已成為構建復雜有機化合物的一項重要的、符合原子經濟觀點的強有力工具[1]。

當前,經典金屬催化劑主要集中在后過渡金屬—特別是銠、釕、鈀、銥等 “貴金屬”,該類催化劑通常價格昂貴,同時具有較大的金屬毒性。基于可持續發展和綠色催化的理念,第一排過渡金屬,尤其是錳,由于其在地殼中儲量豐富、廉價易得、具有低毒低污染、對環境友好、高潛在催化活性等特點,在有機金屬化學和過渡金屬催化C-H鍵活化方面具有巨大的潛力[2]。

早在1970年,Bruce等[3]報道了第一例化學計量比的錳介導的偶氮苯C-H鍵活化反應(如圖1所示）。然而,在接下來的40年里,錳催化C-H活化反應的發展幾乎處于停滯狀態。1999年,Hartwig,Kuninobu and Takai等零星報道了幾例錳催化C-H活化反應,但沒有形成系統錳催化C-H鍵活化體系,亟需發展普遍適用的錳催化C-H鍵活化體系和更多的反應類型。

圖1 第一例化學計量比錳介導的偶氮苯C-H鍵活化反應Fig.1 The first example of C-H bond activation of azobenzene mediated by stoichiometric ratio of manganese

2013年,王從洋課題組[4]通過采用BrMn(CO）5和Cy2NH的催化劑組合,發展了錳/胺協同脫質子的C-H活化新模式(如圖2所示）。進而,通過錳配體間質子轉移及分子內炔基輔助錳實現C-H活化等關鍵步驟,構建了完整的錳催化循環。這個研究是自1989年發現該類當量反應以來首次實現的錳催化的芳烴C-H烯基化反應。

圖2 首例錳催化的芳烴與端炔的C-H烯基化反應Fig.2 The first case of C-H alkenylation of aromatics with terminal alkynes catalyzed by manganese

隨后,錳催化的C-H鍵活化反應蓬勃發展,通過①錳金屬與堿協同；②錳族金屬與酸協同；③錳金屬與配體協同的研究策略,建立了錳金屬有機催化的新體系,實現了一系列錳金屬催化惰性C-H鍵高效活化/轉化的新反應和新方法實現。目前,具有獨特活性和選擇性的錳催化劑已廣泛地應用于C-H活化烷基化、烯基化、炔基化、酰胺化、氰基化和簡單的芳烴環化[4]。

1 錳催化的C-H鍵活化串聯環化反應構建稠合多環化合物

稠合多環類化合物是一類重要的具有廣泛生物活性的化合物,其合成受到了國內外化學工作者的高度關注。構建稠合多環骨架最有效的反應模式之一是串聯反應,在合成稠合多環衍生物方面顯示了獨特的優越性。與一些傳統的方法比較,由于串聯反應是將若干單元反應按一定順序級聯反應,具有(1）無分離中間體,直接用于原位反應,從而簡化了操作步驟。對于敏感的、不穩定的中間體,這一優點尤為突出(2）操作簡單產率高,而且可以得到用一般方法難以得到獨特的化學結構,大多具有很高的選擇性。目前為止,錳催化的C-H鍵活化通常可以構建較為簡單的環狀化合物,通過串聯環化反應構建復雜稠合多環化合物的報道仍然非常稀少。

1.1 錳催化C-H活化與烯烴串聯合成稠環

2017年,Ackermann課題組[5]發展了錳催化亞胺和亞甲基環丙烷的雙環環化反應(圖3a）。王洪根課題組[6]利用Mn(I）和Ag(I）催化C-H活化與聯烯合成了類似復雜結構(圖3b）。作者利用同樣的Mn(I）催化體系,并在AgOTf的協同催化下,發生串聯催化反應,即先發生碳氫鍵烯丙基化反應,然后發生Povarov環化進而實現了一鍋法四環6-5-6-6雜環體系的快速構建,取得了中等到良好的產率。隨后,王洪根課題組和Rueping課題組[7-8]還分別開發了錳催化的C-H烯基化串聯Smile重排反應獲得吡咯酮并吲哚衍生物(圖3c）。

圖3 錳催化C-H活化與烯烴串聯反應Fig.3 Manganese-catalyzed C-H activation and series reaction with olefin

1.2 錳催化吲哚與1，6-二炔的串聯環化反應

2018年,陳萬芝課題組[9]報道了在氧化條件下,錳催化吲哚和1,6-二炔之間的選擇性環化反應,以中等至良好的產率獲得了許多咔唑并環類衍生物(如圖4所示）。稠環化合物的形成涉及錳催化的C-H鍵活化、炔烴插入和氧化脫氫的串聯環化,一鍋法構建三個C-C鍵并形成咔唑并環結構。

圖4 錳催化吲哚與1,6-二炔的串聯環化反應構建咔唑并環類化合物Fig.4 Manganese-catalyzed C-H activation of indole and series cyclization with 1,6-diyne to construct carbazoles

1.3 錳催化吲哚C-H活化與炔烴串聯周環反應構建稠合多環化合物

周環反應可以方便地構造復雜的多環結構,將錳催化C-H活化與周環反應組合的策略是一種高效合成復雜稠合多環結構的途徑。2018年,劉丙賢課題組[10]實現了Mn(I）催化吲哚的C-H活化和1,6-炔烯串聯反應(如圖5所示）,并獲得了吲哚稠合苯酚產物。在Zn(OAc）2/PivOH的存在下,反應經連續的C-H活化烯基化、分子內DA反應和消除-芳構化形成稠合苯酚。錳催化的選擇性與使用銠和鈷催化劑的報道相反,突出了錳催化劑的獨特反應性和選擇性。

圖5 錳催化吲哚C-H活化構建稠合苯酚衍生物Fig.5 Manganese-catalyzed C-H activation of indole to construct fused phenol derivatives

2019年,李興偉小組[11]報道了通過錳催化C-H活化和周環反應合成八元和四元碳環化合物(如圖6）。Mn(I）催化的3-烯基/3-烯丙基吲哚與炔丙基碳酸酯的C-H活化烯丙基化接著β-消除形成聯烯中間體,隨后通過周環化或[2+2]環加成反應分別得到稠合的八和四元碳環。兩種反應體系均具有廣域性、官能團相容性和高選擇性。

圖6 錳催化C-H活化串聯周環反應合成八元和四元碳環化合物Fig.6 Synthesis of eight and four membered carbon ring compounds by manganese-catalyzed C-H activation via series pericyclic reactions

圖7 錳催化異芳烴和丙炔碳酸鹽Diels-Alder/retro-Diels-Alder串聯脫氰反應Fig.7 Manganese-catalyzed series decyanation of isoaromatics via Diels-alder/Retro Diels-Alder reaction

隨后,李興偉課題組[12]報道了錳催化三類雜環芳烴與丙炔碳酸酯之間的脫氰酸酯交換反應(如圖7所示）。雜芳烴中的吡啶基/嘧啶基最初起導向作用實現錳催化的C-H烯基化、形成聯烯中間體,然后它們與烯基部分進行Diels-Alder/retro-Diels-Alder反應合成稠合雜環。

2 結 語

近些年,錳催化C-H鍵活化反應引起了人們的極大關注,并取得了爆炸性的進展。但目前錳催化的C-H鍵活化通常可以構建較為簡單的環狀化合物,但是構建較復雜的化合物的文章以及報道仍然非常少,具有一定的局限性。在溫和的條件下開發高效、多用途的錳催化C-H鍵活化串聯反應構建復雜稠合多環化合物是一種非常理想的高效策略,近年來也取得一定的進展。但目前錳催化串聯反應合成稠合多環的導向基團主要集中在含氮類導向基團上,如亞胺或吡啶/嘧啶基,需要拓展更多的雜原子導向基團；反應物主要集中在C-H鍵活化與烯烴或炔烴的串聯環化反應,需要嘗試設計更多耦合底物。我們相信,在不久的將來這一領域將蓬勃發展,涌現出更多的錳催化C-H鍵串聯環化反應,為構建復雜的稠合多環骨架提供高效的合成方法及策略。