子宮內膜大細胞神經內分泌癌1例及文獻回顧

衛 嬋，王慰敏

(西安交通大學第一附屬醫院婦產科，陜西 西安 710061)

本文結合有關文獻對西安交通大學第一附屬醫院收治并隨訪的1例子宮內膜大細胞神經內分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma，LCNE)患者的臨床資料進行回顧分析，本研究獲得該案例對象直系親屬的知情同意。現報告如下。

1病例報告

患者，女，60歲，以“發熱15天，下腹痛7天”的主訴入院。

入院B超提示：子宮體大小11.9×11.4×9.6cm，宮頸縱徑3.8cm，外形不規則，肌層回聲不均勻，子宮下段肌層可見大小約8.2×8.1×7.0cm不勻質低回聲團，邊界不清，未見明顯血流信號(考慮子宮肌瘤)，子宮內膜顯示不清。

婦科檢查：宮頸肥大，可見一大小約3cm爛肉樣組織自宮頸口脫出，觸血(+)；子宮中位，如孕12周大小，外形不規則，活動欠佳，壓痛(+)；行婦科檢查時自宮頸口脫落一約3×2cm灰白灰紅相間組織，質脆，伴有臭味，送病理檢查回報為惡性腫瘤。

血清腫瘤標志物：神經元特異性烯醇化酶(neuronspecific enolase，NSE)159.3ng/mL(參考值<15.2ng/mL)，余(-)，HPV(-)。

入院診斷考慮子宮肌瘤，因患者腹痛持續不能緩解，遂行手術治療。術中探查見子宮底壁與大網膜粘連，子宮前壁與膀胱粘連緊密，膀胱已被侵犯，無法完全切除，探查雙附件未見明顯異常，腹腔內未見明顯轉移灶，考慮患者臨床分期為ⅣA期，遂行全子宮及雙附件的切除術。術后病理診斷為子宮彌漫浸潤性大細胞神經內分泌癌，灶狀區混合中分化鱗癌(僅占5%)伴大片壞死，浸潤子宮壁全層局部達漿膜并浸潤宮頸組織達肌層。考慮為累及宮頸的子宮LCNE，臨床分期為ⅣA期。顯微鏡下癌組織呈巢片狀排列HE 10×；免疫組化CK、EMA(灶狀+)，嗜鉻粒蛋白(chromograninA，CgA)(+)、突觸素(synaptophysin，Syn)(+)、P16(+)，P53(+65%)，P63、CK5/6(鱗狀細胞癌成分+)。

術后10天拆線，腹部切口愈合良好，術后因經濟原因未行任何治療。術后3周，患者再次因腹痛就診于我院急診科，行下腹部CT示盆腔包塊，考慮子宮LCNE原位復發，建議患者再次行腫瘤細胞減滅術并追加術后化療，患者家屬拒絕繼續治療，術后2月患者家屬訴患者家中死亡，死因不詳。

2討論

2.1概述

神經內分泌癌可發生于任何器官，但絕大多數是發生在肺的小細胞或大細胞神經內分泌癌，女性生殖系統一般見于宮頸或卵巢，小細胞神經內分泌癌更為常見。發生于子宮內膜的大細胞神經內分泌癌極其罕見，其發病率低于所有子宮內膜癌的1%，因在文獻上發表的子宮LCNE案例僅有十幾例，需要更多的數據來建立發病率。LCNE類似于其他的Ⅱ型子宮內膜癌，具有高度侵襲的生物學特性，預后差，易早期發生血道或淋巴結轉移，術后復發率和轉移率均較高[1]。根據2014年WHO女性生殖系統腫瘤分類中關于子宮內膜神經內分泌腫瘤部分分別列出了低級別神經內分泌腫瘤(neuroendocrine tumor)和高級別神經內分泌癌(neuroendocrine carcinoma)，其中低級別神經內分泌腫瘤仍使用了類癌的名稱，神經內分泌癌包括小細胞神經內分泌癌和大細胞神經內分泌癌[2]。

2.2 病理學

LCNE可與其他類型腫瘤合并存在，從而易被誤診，發生于子宮內膜的LCNE最可能起源于子宮的神經內分泌細胞，病理特征為高度缺乏基質、潰瘍、廣泛的腫瘤壞死等，鏡下表現為：細胞質豐富，呈嗜酸性或嗜堿性，細胞核增大，核分裂多見，周圍常見壞死[4-5]，該患者術后病理圖片見下圖1。當鏡下表現不典型時常需借助免疫組織化學檢查與其他類型的惡性腫瘤鑒別[6]。免疫組織化學檢查具有一定診斷價值，據研究表明，LCNE與神經內分泌分化的標記物主要有：CgA、CD56、Syn，其陽性率分別為40%～60%，80%～90%，50%～80%；TTF-1也有約50%的表達[6-7]。本例患者除CD56(-)外，CgA，Syn均為(+)，NSE(+)，根據病理及免疫組織化學診斷該患者為累及宮頸的子宮內膜大細胞神經內分泌癌合并灶狀區鱗狀細胞癌。

圖1 本案例子宮內膜大細胞神經內分泌癌病理圖片

2.3臨床表現

LCNE的臨床表現無特異性，常表現為絕經后陰道不規則出血[1,3]，也可表現為盆腔腫塊、下腹部疼痛等，影像學可表現為類似子宮肌瘤的影像特征，易被誤診為子宮肌瘤，故術前難以診斷，確診需組織病理診斷[2]。本例患者臨床表現不典型，術前診斷考慮子宮肌瘤，術后病理診斷子宮內膜LCNE，符合該疾病的臨床表現特點。

2.4輔助檢查

由于LCNE的發病率低，臨床表現及組織病理學不典型，臨床工作中易誤診或漏診，因此需進行相關輔助檢查，包括婦科三合診、B超、TCT、HPV及血清腫瘤標志物等，其中NSE可能是一個敏感的指標，但對診斷價值有限[8]。LCNE沒有特征的影像學診斷成像，影像學診斷困難。當病理學顯示為子宮內膜病變，CT或MRI成像顯示為子宮低分化惡性腫瘤時，PET-CT可作為協助子宮LCNE診斷的常規評估[9]。

2.5診斷與鑒別診斷

LCNE的發病率低，文獻報道少，診斷相對較為困難，最終診斷主要依靠術前及術后標本的組織病理學和免疫組織化學檢查[10]。LCNE需與其他子宮內膜腫瘤進行鑒別，主要包括子宮內膜間質肉瘤、高級別子宮內膜漿液性癌、伴或不伴鱗狀分化的高級別子宮內膜樣腺癌等疾病，這些可進行區分的疾病在臨床表現、輔助檢查上無明確分界，主要鑒別點仍然依靠腫瘤組織結構及細胞形態差異，以及免疫組化標志物表達不同而予以鑒別[11]。

2.6治療

因LCNE的病例罕見，目前尚無統一的標準治療方案。研究表明，包括手術、化療及放療的綜合性治療可以提高生存率，改善患者的預后[12-14]。

2.6.1手術

發生在子宮內膜及宮頸的LCNE治療數據有限，目前其手術治療并無統一標準術式。Embry等[15]通過對62例宮頸LCNE患者的臨床資料進行分析，79%(49/62)的患者接受了手術治療，其中67%(33/49)的患者行廣泛性全子宮切除，12%(6/49)的患者行筋膜外全子宮切除，2%(1/49)的患者僅切除雙側附件，18%(9/49)的患者未指明具體手術方式；17例患者有淋巴結取樣記錄，其中13例行盆腔及腹主動脈旁淋巴結取樣，3例行盆腔淋巴結切除，1例行盆腔淋巴結取樣，目前尚無淋巴結轉移比例的報道。另有研究顯示，淋巴結陽性、宮頸深部間質浸潤及淋巴脈管間隙受侵(LVSI陽性)與患者預后無關[16]。可見LCNE患者手術治療方式雜亂，但通常需切除子宮及雙側附件。本例患者術中探查見子宮前壁與膀胱粘連緊密，膀胱壁已被累及，無法完全切除，遂行全子宮及雙附件切除術，符合大多數LCNE的手術方式。

2.6.2化療

子宮內膜LCNE在初次治療的任何時期行化療都可以提高患者的生存率[15]，但目前尚無統一標準的化療方案，因其病例少見，故化療方案多參考肺小細胞神經內分泌癌的治療，多采用以鉑類及依托泊苷為主的化療方案[6]。研究表明，以鉑類為主的化療可以改善生存[13]。

2.6.3放療

放療對LCNE治療效果尚不確切，目前尚無統一的標準放療方案。宮頸LCNE報道的放療方式主要有體外盆腔放療及陰道近距離放療。

2.7預后

LCNE因其高度侵襲性的生物學特征，即使早期發現，也易發生血行轉移[1]。淋巴結轉移是預后的不良因素[17-18]。上文提到的Embry等[15]學者通過對62例宮頸LCNE患者的臨床資料進行分析發現，年輕患者、按國際婦產科聯盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)分期為早期的患者預后較好(均P<0.001)，在存在總生存率報道的54例患者中，70%(38/54)的患者復發。復發最常見的部位是是肺及肝，同時肝和肺也是Ⅳ期患者最常見的轉移部位，其他罕見的也可轉移至腎上腺、大腦、骨骼等部位。67%(36/54)的患者最終因該疾病而死亡。盡管大多數Ⅰ期患者接受了綜合治療，但仍有47%(17/36)的Ⅰ期患者最終因該病而死亡，其平均生存時間僅為16個月(3～39月)。本次案例患者診斷為累及宮頸的ⅣA期子宮內膜LCNE，接受了全子宮及雙附件的切除，術后未行任何治療，3周后再次因腹痛就診，行下腹部CT提示盆腔包塊，考慮為原位復發，再次未行任何治療，2個月后因該病死亡。本例患者起病隱匿，發病迅速，即使行手術治療，但仍迅速復發，僅2月便因該病死亡，生存時間短于已報道的子宮內膜LCNE案例。

總之，LCNE是極其罕見并具有高侵襲性的惡性腫瘤，易早期發生淋巴結轉移及血行播散，轉移率及術后復發率高，故預后極差。沒有特征的臨床表現、實驗室指標及診斷成像，術前診斷極其困難，必須依靠組織病理學及免疫組化確診。當實驗室指標異常，病理提示子宮內膜病變時，CT或MRI成像顯示為子宮低分化惡性腫瘤時，PET-CT可作為協助子宮LCNE診斷的常規評估。手術、放療和化療相結合的綜合治療能提高生存率，改善患者的預后，關于其最佳治療方案的確定仍需進一步的研究探討。