唐氏篩查單項血清學指標異常對疾病的預測價值分析

吳少敏，郭錦添，楊 昕，唐 莉，李秀蘭，李 嬋

(1.東莞市人民醫(yī)院產(chǎn)前診斷門診，廣東 東莞 523000；2.東莞市人民醫(yī)院檢驗科，廣東 東莞 523000；3.廣州市婦女兒童醫(yī)療中心產(chǎn)前診斷門診，廣東 廣州 510623)

唐氏綜合征(Down’s syndrome，DS)最早由Langdon Down發(fā)現(xiàn)并命名，也稱為21三體綜合征，是人類最常見的染色體異常疾病。目前唐氏綜合征的基本診斷模式為“唐氏篩查—介入性產(chǎn)前診斷”模式，所以唐氏篩查的效率直接影響唐氏綜合征的檢出率。以胎兒頸后透明層(nuchal translucency，NT)測量為基礎(chǔ)的早期唐氏篩查，結(jié)合年齡+NT+游離β-人絨毛膜促性腺激素(freeβ-human chorionic gonadotropin，fβ-HCG)+妊娠相關(guān)蛋白(pregnancy associated plasma protein A，PAPP-A)，檢出率可達到85%～95%[1]，NT、fβ-HCG、及PAPP-A指標異常均是唐氏綜合征的獨立危險因素[2-3]。臨床上，經(jīng)常會碰到早期唐氏篩查低風險而單項指標異常的病例，臨床醫(yī)生對此類病例的處理不盡相同，有些建議進行產(chǎn)前診斷，有些建議無創(chuàng)胎兒DNA檢測，有些則建議不予理會。本研究的主要目的是通過回顧性分析本中心早期唐氏篩查及產(chǎn)前診斷的病例，探討早期唐氏篩查低風險而單項指標異常的病例染色體病發(fā)生率的差異。

1對象與方法

1.1研究對象

本研究為回顧性研究，對東莞市人民醫(yī)院產(chǎn)前診斷中心近三年的早期唐氏篩查病例進行分析及隨訪，所有唐氏篩查及產(chǎn)前診斷相關(guān)數(shù)據(jù)均保存于本院HIS系統(tǒng)及產(chǎn)前診斷中心資料庫。所有接受早期唐氏篩查的孕婦均對此項目知情了解并簽字同意。納入標準：①單胎妊娠；②中國人群；③頂臀徑(crown-rump length，CRL)45～84mm；④胎兒未見超聲結(jié)構(gòu)異常。

1.2研究方法

1.2.1唐氏篩查流程、正常值界定及檢測方法

唐氏篩查流程：以胎兒CRL確定孕周，結(jié)合孕婦預產(chǎn)期年齡、體重、糖尿病史、吸煙史、異常妊娠史、血清PAPP-A、fβ-HCG中位數(shù)倍數(shù)(multiple of median，MoM)及NT值等數(shù)據(jù)，通過專用Lifecycle風險軟件計算胎兒為DS或18三體綜合征風險值。

正常值界定：①21三體風險≥1/270為高風險；②18三體風險≥1/350為高風險；③血清學指標正常值：PAPP-A MoM >0.43，fβ-HCG MoM 0.4～2.5；④NT增厚標準：≥3.0mm。

檢測方法：所有孕婦于NT測量完成后抽取靜脈血3mL用于檢測fβ-HCG及PAPP-A，標本在24小時內(nèi)進行血清分離，4°C保存，于48小時內(nèi)完成檢測。測定方法采用時間分辨熒光免疫法(time resolved fluoroimmunoassay，TRFIA)，檢測儀器為Wallac Auto DELFIA 1235型全自動時間分辨免疫熒光檢測儀(芬蘭Perkin Elmer公司產(chǎn)品)。PAPP-A和單標記fβ-HCG試劑盒由芬蘭Perkin Elmer公司提供。采用聯(lián)合篩查法(計算軟件)，結(jié)合孕婦年齡、PAPP-A、fβ-HCG及NT值計算風險。

1.2.2產(chǎn)前檢查流程及隨訪

當孕婦早期唐氏篩查風險值≥1/270或者胎兒NT≥3.0時，則建議孕婦行介入性產(chǎn)前診斷，當NT值正常，唐氏篩查高風險，孕婦可選擇介入性產(chǎn)前診斷或者無創(chuàng)胎兒DNA檢測(noninvasive prenatal testing，NIPT)。唐氏篩查低風險，單項指標異常，建議孕婦行無創(chuàng)胎兒DNA檢測。所有唐氏篩查低風險的孕婦于預產(chǎn)期后3個月進行電話隨訪，隨訪內(nèi)容主要包括出生日期、出生體重及新生兒發(fā)育評估。

1.2.3研究方案

本研究將所有唐氏篩查的病例分為3組：①1組，唐氏篩查高風險；②2組，唐氏篩查低風險+單項指標異常；③3組，唐氏篩查低風險+單項指標正常。通過統(tǒng)計分析比較不同組之間染色體病的檢出率的區(qū)別。

1.3統(tǒng)計方法

采用SPSS 16.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計數(shù)資料采用例數(shù)(n)和率(%)表示，三組染色體病檢出率的比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，P<0.05定義為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1三組基本情況描述

2016年1月至2019年8月于東莞市人民醫(yī)院共完成早期唐氏篩查15 034例，胎兒頭臀長中位值63(45～83)mm，孕婦預產(chǎn)期中位年齡28.5(17～45)歲。

2.1.1唐氏篩查高風險組情況

15 034例早期唐氏篩查病例中，唐氏篩查高風險468例(3.1%)，其中21三體高風險430例，18三體高風險62例。21三體及18三體均高風險24例。468例唐氏篩查高風險的孕婦中，隨訪成功432例，包括137例介入性產(chǎn)前診斷及295例無創(chuàng)胎兒DNA檢測。結(jié)果提示10例染色體異常(2.4%)，包括21三體5例，18三體3例，16三體1例，性染色體異常1例。其余36例失訪。

2.1.2唐氏篩查低風險+單項指標正常組情況

15 034例早期唐氏篩查病例中，14 566例結(jié)果提示低風險，其中篩查低風險并且所有單項指標均在正常范圍的病例12 684例。孕期及出生后隨訪成功5 057例，其中1例產(chǎn)前超聲發(fā)現(xiàn)異常，行產(chǎn)前診斷證實為染色體病，1例出生后發(fā)現(xiàn)并經(jīng)外周血染色體核型分析證實為染色體病。對于唐氏篩查低風險人群，染色體病發(fā)生率0.04%。

2.1.3唐氏篩查低風險+單項指標異常組情況

本研究中，唐氏篩查低風險，但其中一項指標異常病例1 882例，成功隨訪1 081例，包括單純高齡19例，單純fβ-HCG異常847例，單純PAPP-A降低234例。①單純高齡的19例病例中，10例選擇行NIPT，結(jié)果提示低風險，產(chǎn)后隨訪新生兒健康；②單純fβ-HCG異常的847例病例中，均選擇行NIPT，結(jié)果提示3例高風險，產(chǎn)前診斷證實1例為21三體，染色體病檢出率0.1%；③單純PAPP-A降低的234例病例中，均選擇行NIPT，結(jié)果提示1例高風險，產(chǎn)前診斷證實為21三體，染色體病檢出率0.4%。

2.2三組染色體病發(fā)生率差別比較

比較三組染色體病的發(fā)生率，結(jié)果提示唐氏篩查高風險組顯著高于唐氏篩查單項指標均正常的低風險組(χ2=94.452，P<0.001)。對于唐氏篩查低風險病例，單項指標異常及單項指標正常組差別無統(tǒng)計學意義(χ2=2.894，P>0.05)，fβ-HCG異常及PAPP-A降低與單項指標均正常的比較差別也無統(tǒng)計學意義，見表1。

表1 不同唐氏風險組胎兒染色體病發(fā)生率(漏診率)

注：*唐氏篩查低風險fβ-HCG異常組與所有指標均正常組進行比較；**唐氏篩查低風險PAPP-A降低組與所有指標均正常組進行比較；***唐氏篩查高風險組與所有指標均正常的唐篩低風險組進行比較。

3討論

3.1單項血清學指標陽性預測值分析

早孕期聯(lián)合NT的唐氏篩查(年齡+NT+PAPP-A+fβ-HCG)方法是國際上公認的檢出率較高，費用相對低廉，臨床較容易開展的篩查手段。文獻報道，早期唐氏篩查的檢出率可達到85%～90%(假陽性率5%)。本研究中，15 304例早期唐氏篩查的病例中，唐氏高風險468例，假陽性率3.1%，10例產(chǎn)前診斷證實為染色體病，2例漏診，檢出率83.3%，與文獻報道基本一致。Royère等[4]報道了法國在2009—2012年早期唐氏篩查的結(jié)果，其陽性預測值為6.1%(包含了NT大于3.5mm的病例)，高于本研究的2.4%，考慮原因可能為本研究入組的所有病例NT均小于3.0mm。

目前，在臨床上，唐氏篩查高風險仍然是介入性產(chǎn)前診斷的指征，但是在門診上，我們經(jīng)常會遇到唐氏篩查低風險，但是單項指標異常的病例，對于這類病例，有些臨床醫(yī)生建議孕婦行產(chǎn)前診斷，有些醫(yī)生建議正常產(chǎn)檢，而有些醫(yī)生建議無創(chuàng)胎兒DNA檢測。文獻報道，懷有21三體胎兒的孕婦，其血清fβ-HCG顯著高于正常人，PAPP-A值顯著低于正常人水平，而對于18三體胎兒孕婦血清fβ-HCG卻顯著降低[5-6]，但是如果單純的將fβ-HCG或者PAPP-A用于篩查唐氏綜合征，其檢出率僅20%～30%(假陽性率5%)[7]，因此，只有通過早期聯(lián)合篩查才能在不提高假陽性率的情況下提高檢出率。對于單純的血清學指標升高而唐氏篩查低風險的孕婦，到底應該建議進一步產(chǎn)前診斷，還是置之不理，鮮有研究。本次研究中，我們專門將唐氏篩查低風險而單項血清學指標異常的病例與唐氏高風險及低風險的人群進行統(tǒng)計學比較，發(fā)現(xiàn)單純fβ-HCG異常的847例孕婦中，僅1例胎兒證實為染色體病，檢出率僅0.12%。而單純PAPP-A下降的235例病例中，也是僅有1例證實為染色體病，檢出率僅0.43%，從本研究結(jié)果可以看到，單純的唐篩血清學指標異常的染色體病發(fā)生率明顯低于高風險人群，與低風險人群比較沒有統(tǒng)計學差異，因此，單項血清學指標異常不應作為產(chǎn)前診斷的指征。

3.2 PAPP-A及fβ-HCG臨床價值

眾所周知，PAPP-A及fβ-HCG均由細胞滋養(yǎng)層產(chǎn)生，其檢測值受母體及胎兒等多方面的因素影響。如亞洲人與同孕周的白種人相比，孕婦血清的PAPP-A值及fβ-HCG值顯著升高[8]；孕婦在孕期長期吸煙可導致以上兩種激素水平顯著降低[9]；另據(jù)文獻報道，女性胎兒fβ-HCG在孕早期及孕中期較男性胎兒升高11%和8%[10]；多囊卵巢綜合征病史的孕婦，PAPP-A和fβ-HCG的水平均顯著低于正常人群[11]；胚胎移植術(shù)后的孕婦，與自然受孕相比，PAPP-A顯著下降，fβ-HCG顯著升高[12]；甚至抽血的時間不同，PAPP-A值也會出現(xiàn)顯著差異，但fβ-HCG無明顯差異[13]。有較多文獻報道PAPP-A及fβ-HCG下降與產(chǎn)科合并癥，如先兆子癇前期、妊娠期糖尿病相關(guān)[14-15]。因此，雖然單項唐篩血清學指標異常不是產(chǎn)前診斷的指征，但對此類人群進行孕期嚴密的產(chǎn)科監(jiān)控還是非常必要的。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，當早期唐氏篩查低風險而單項血清學指標異常時不會明顯增加染色體病發(fā)生率，不建議其作為產(chǎn)前診斷的指征。