升補宗氣法聯合甲潑尼龍、環磷酰胺片治療結締組織病相關性間質性肺疾病的臨床療效

潘繼波 張莉娜 方麗華 張萬義

(1東營勝利醫院，山東 東營 257055；2勝利油田中心醫院)

結締組織病(CTD)相關性間質性肺疾病(CTD-ILD) 是一組主要侵犯周邊肺組織即肺泡、肺泡間隔、鄰近的小氣道和小血管的彌漫性炎性反應性疾病〔1〕，多因系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、系統性硬化癥、原發性干燥綜合征、多發性肌炎/皮肌炎等CTD累及肺臟而發〔2〕，臨床上以漸進性勞力性氣促、限制性通氣功能障礙、彌散功能降低、低氧血癥和影像學雙肺彌漫性病變為多見，患者多表現出進行性呼吸困難、咳嗽、胸悶等征象，逐步發展為彌漫性肺間質纖維化和蜂窩肺，最終導致肺動脈高壓或呼吸衰竭而死亡〔3〕。目前，西醫臨床上并無治療CTD-ILD的特效藥物，主要是應用糖皮質激素聯合免疫抑制劑進行抗炎和抗纖維化，然而此類藥物具有較大毒副作用，病死率較高，增加并發重癥肺炎的可能性〔4〕，且部分纖維化患者對激素治療并不敏感，效果不甚理想。近年來，中醫學治療CTD-ILD積累了豐富的經驗，筆者結合臨床實踐發現，CTD-ILD全程都存在宗氣虧虛的表現，尤其到晚期更是一派宗氣虧虛乃至宗氣下陷之象，鑒于此，本研究觀察升補宗氣法中藥治療本病的療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年1～12月于東營勝利醫院、勝利油田中心醫院的60例CTD-ILD患者，隨機分為對照組30例和觀察組30例。治療過程中對照組脫落8例，余22例，男9例，女13例；年齡57～67〔平均(60.50±10.41)〕歲；病程1～6〔平均(3.86±1.48)〕年；疾病類型： 系統性紅斑狼瘡8例，類風濕關節炎10例，干燥綜合征4例；治療過程中觀察組脫落4例，余26例，男11例，女15例；年齡56～70〔平均(60.46±10.54)〕歲；病程1～7〔平均(4.73±1.58)〕年；疾病類型： 系統性紅斑狼瘡者7例，類風濕關節炎13例，干燥綜合征6例；兩組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2診斷標準 (1)類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征的診斷均符合中華醫學會風濕病學分會診斷標準〔5～7〕。間質性肺疾病的診斷結合《中華風濕病學雜志》〔8〕中臨床、影像、病理三方面結果擬定：①臨床上有咳嗽、氣促、 胸悶、肺底啰音中任意1項或以上表現；②高分辨率CT表現為小葉間隔增厚/胸膜下弧影/毛玻璃影/實變影/網格影/蜂窩影；③肺功能為限制性通氣功能障礙，用力呼氣容積占預計值百分比(FEV%)<80%和(或)一氧化碳彌散量(DLCO)<60%；④肺活檢為肺間質病變，表現為肺泡間隔增厚、淋巴細胞浸潤、膠原沉積、纖維組織增生；凡具備上述4項中任2項，即可診斷。(2)中醫診斷符合《中醫病證診斷療效標準》〔9〕符合中氣下陷證的標準。

1.3納入標準 ①年齡56～70歲，性別不限；②符合上述診斷標準；③臨床未見任何病原體感染證據且抗感染治療5～7 d無效;④全程配合檢查及治療；⑤自愿受試，簽署知情同意書，本研究經醫學倫理委員會批準。

1.4排除標準 ①對本研究中應用藥物過敏或對激素不耐受者；②其他原因導致的肺間質病變及特發性肺間質纖維化者；③合并肺癌及心血管、肝腎功能、造血系統等嚴重疾病者;④精神病患者。

1.5脫落(剔除)標準 ①研究中發現不符合納入標準者；②無法判斷療效者；③資料不全等影響療效判斷者；④未按規定用藥。

1.6治療方法 對照組給予常規西醫治療。甲潑尼龍〔Pfizer Italia S.r.l.(意大利)，批準文號H20150245，規格：4 mg/片〕口服，0.8 mg/(kg·d)；環磷酰胺(通化茂祥制藥有限公司，國藥準字H22022673，規格：50 mg/片)口服，1片/次，3～4次/d。治療組在對照組基礎上給予升補宗氣法中藥治療；處方如下：黨參30 g，炙黃芪30 g，升麻10 g，柴胡10 g，知母10 g，桔梗10 g，當歸15 g，川芎15 g，葛根15 g。隨癥加減，痰多者加入浙貝6 g，白芥子10 g；瘀血甚者加丹參15 g，皂角刺6 g；口干甚者加入天花粉9 g；咳嗽甚者加五味子8 g，脾虛甚者加入炒白術15 g；1劑/d，水煎服，兩組療程均為6個月。

1.7觀察指標 ①治療前后參照的臨床、影像、生理綜合評分法對臨床癥狀評分(C評分)和影像學評分(R評分)進行評價，根據實際情況修改，將病情定量化，總分為70分，評分越低，病情改善越好；②治療前后采用圣喬治呼吸問卷(SGRQ)對癥狀、日常活動能力和疾病影響三個方面共50個項目進行評分，總分100分，評分越低，生活質量越好。③治療前后用德國JAEGER公司生產的masterscreen IOS肺功能儀測定肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣容積(FEV1)、DLCO等肺功能指標〔9～11〕。

1.8療效標準 顯效：體溫恢復正常，干咳次數顯著減少，乏力、呼吸困難等癥狀顯著改善；有效：體溫恢復正常，干咳次數減少，呼吸困難改善；無效：臨床癥狀無變化甚至加重〔12〕。

1.9統計學方法 采用SPSS25.0軟件行χ2檢驗、t檢驗。

2 結 果

2.1兩組臨床療效比較 觀察組有效率(91.6%)明顯高于對照組(81.8%，P<0.05)。

2.2兩組治療后主要西醫癥狀的C評分、R評分比較 兩組治療后C評分、R評分均較治療前明顯下降，差異有統計學意義(均P<0.05)。治療后，治療組臨床癥狀、影像學結果的改善明顯優于對照組，其C評分、R評分明顯低于對照組，差異有統計學意義(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療后主要西醫癥狀的C評分、R評分比較分)

與治療前比較:1)P<0.05；與對照組比較:2)P<0.05；下表同

2.3兩組生活質量SGRO評分比較 治療后，兩組生活質量SGRO評分均明顯低于治療前(均P<0.05)。治療后，觀察組生活質量改善更明顯，SGRO評分明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組生活質量SGRO評分比較分)

2.4兩組肺功能水平比較 治療后兩組FVC、FEV1、DLCO數據均較治療前明顯改善(P<0.05)。治療后，治療組與對照組FVC、FEV1、OLCO比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組肺功能水平比較

3 討 論

CTD-ILD后期，由于細支氣管和肺泡壁纖維化使肺順應性降低，出現肺容量減少和限制性通氣功能障礙，又由于細支氣管炎性病變及肺小血管閉塞引起通氣/血流比例失調和彌散功能下降，最終發生低氧血癥和呼吸衰竭。目前治療 CTD-ILD 仍是一大難題，對于病情較嚴重者多主張糖皮質激素沖擊聯合其他免疫抑制劑。本文所用甲潑尼龍為臨床常用糖皮質激素類藥物，具有抗炎、抗病毒、抗感染等作用，還可調節機體的免疫功能。環磷酰胺是治療自身免疫性疾病所致ILD的主要藥物，其能通過減少淋巴細胞絕對數目、降低淋巴細胞對特異性抗原的刺激作用、有選擇性地抑制淋巴細胞功能和控制某些淋巴細胞自發產生免疫球蛋白等途徑發揮免疫抑制機制；二者對病情緩解雖有部分的療效，但不可避免有合并感染、易反復發作的缺點，久用療效有限，長期應用有較大的毒副作用。本研究根據《黃帝內經》、《靈樞·邪客》的“宗氣”理論，深研清代著名醫家張錫純的“大氣下陷”理論，結合張萬義主任多年臨床經驗總結，提出“升補宗氣”理論。對升補宗氣法指導中醫藥治療CTD-ILD進行深入研究。

中醫學無CTD-ILD之病名，臨床多根據其癥狀表現而歸屬于“肺脹”、“肺痿”、“肺痹”、“絡病”等范疇。患者多因脾失健運，痰濕內生、肝失疏泄、心氣不足、肺氣不利、五臟虧損，久病入絡均可致氣滯血瘀，故出現了瘀血致病的觀點，由此，臨床上普遍認為痰、瘀、毒是該病的主要病理產物〔13〕。宗氣為“呼吸之樞機”，肺主氣、司呼吸，主宣發肅降，宗氣包舉肺外而助呼吸，呼吸的作用是吸清呼濁，是通過肺氣的作用而實現的，而宗氣是激發、推動與維持肺臟的根本動力，推動肺氣的運行。如張錫純說： “肺司呼吸，人所共知也，而謂肺之所以能呼吸者，實賴胸中大氣”，故宗氣足則肺主氣、司呼吸，主宣發肅降功能正常。宗氣在發病中作為正氣，決定了是否發病及病情進展，在治療中決定了邪正勝負，影響預后，因此，本文提倡臨床治療必須重視宗氣的調治，考慮到肺間質纖維化病程包括大氣虛損、大氣下陷和大氣耗散三個階段，因此，升補宗氣法是貫徹始終的基本治療原則。本文中所用中藥黃芪益氣和中、升陽舉陷；黨參助黃芪增強健脾和中之效；現代藥理學研究結果證實，黃芪、黨參等可調節人體免疫系統，提升CTD-ILD患者的機體免疫力，發揮抗感染、抗炎效果，改善ILD患者FVC、FEV1、DLCO等肺功能指標〔14，15〕；升麻升清陽，清陽升則濁陰自降；柴胡疏肝解郁，升達清陽，與升麻共助黃芪增強升陽舉陷之效；知母主入肺腎二經，可潤腎燥、滋腎陰，重在清熱泄濁，潤燥堅因；桔梗主入肺經，功在引藥上行，長于利咽化痰；當歸甘溫質潤，為補血要藥，功在補血活血；川芎活血化瘀、通絡止痛；葛根生津止渴、升脾陽散脾精；現代醫學證實，葛根具有良好的鎮咳、鎮痛作用，能明顯提高肺功能；全方配伍，共奏補中益氣、升陽舉陷、消痰化瘀之功。升補宗氣中藥能明顯改善CTD-ILD患者的臨床癥狀、影像學結果，提高生活質量。

本文創新性地提出基于升補宗氣理論治療CTD-ILD，佐證了中西醫結合治療CTD-ILD在改善癥狀體征、影像學方面的優勢，提高了生存質量，減少了副作用較大的免疫抑制劑及腎上腺皮質激素的應用，有著良好的社會和經濟效益。