二甲雙胍聯(lián)合化療對非小細(xì)胞肺癌合并糖尿病患者生存期的影響及臨床療效的Meta分析

肖馳 李瑞陽 徐丹 林芷伊 李晶 王儒涵 鞏平

(石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，新疆 石河子 832000)

肺癌是世界上最致命的癌癥之一。目前，肺癌約占所有癌癥死亡率的五分之一〔1，2〕。在肺癌患者中，大約 80%的患者被診斷為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，其中60%的患者常常到了局部進(jìn)展期〔3〕。由于大量患者此時(shí)通常被診斷為晚期癌癥，所以NSCLC患者的5年生存率很低。多種研究都強(qiáng)調(diào)肺作為糖尿病(DM)患者的靶器官〔4，5〕，DM是肺癌患者常見的慢性病。根據(jù)監(jiān)測，SEER對11 190例早期NSCLC患者進(jìn)行的分析表明，DM患病率較高〔6〕。同時(shí)，DM的診斷也與肺癌的高概率相關(guān)。最新的一項(xiàng)對97項(xiàng)研究的Meta分析顯示，有820 900例患者報(bào)告了肺癌死亡率與DM診斷的中度關(guān)聯(lián)〔7〕。盡管其相關(guān)性，DM與肺癌結(jié)局的關(guān)聯(lián)也得到了關(guān)注，結(jié)果最終發(fā)現(xiàn)各種調(diào)查尚無定論。據(jù)報(bào)道監(jiān)測，流行病學(xué)和最終結(jié)果(SEER)計(jì)劃數(shù)據(jù)庫研究及DM患者肺癌總生存率較低的一些跡象，包括腫瘤復(fù)發(fā)〔8〕。相反，某些研究報(bào)道肺癌患者和DM患者存活期長〔9〕。DM對肺癌患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響尚不清楚〔10〕，一些研究表明高糖(HG)可顯著增強(qiáng)NSCLC細(xì)胞的增殖和遷移〔11〕。目前，二甲雙胍廣泛應(yīng)用于2型DM(T2DM)患者的一線治療，并且已成為若干國家的，甚至是國際的指南。二甲雙胍是一種耐受性良好的雙胍衍生物，可調(diào)節(jié)血糖水平并降低DM并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。除了代謝性疾病的影響外，一些基于人群的研究報(bào)道，在DM患者中使用二甲雙胍可降低患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)并改善癌癥相關(guān)結(jié)局〔12〕。回顧性研究顯示二甲雙胍對Ⅱ～Ⅳ期NSCLC一線化療患者預(yù)后有影響〔13〕。盡管手術(shù)和放射治療及新的化療藥物取得了進(jìn)展，但肺癌患者的預(yù)后仍然不能令人滿意〔14〕，因此需要強(qiáng)調(diào)開發(fā)新的方法來提高目前治療的有效性。一些已發(fā)表的研究報(bào)道，二甲雙胍治療可以改善DM患者的生存期〔15～18〕；然而，現(xiàn)有文獻(xiàn)中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多不一致之處。因此，為了提供二甲雙胍治療對肺癌患者生存期影響的可靠和最新證據(jù)，并進(jìn)一步評估其基于組織學(xué)亞群的相關(guān)性，我們進(jìn)行了系統(tǒng)評價(jià)和Meta分析。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①文獻(xiàn)類型：可查詢的隨機(jī)對照研究，包括中文和英文，公開發(fā)表日期截止至2018年6月1日；②研究對象：NSCLC合并DM患者；③干預(yù)措施：二甲雙胍聯(lián)合化療；④結(jié)局指標(biāo)：總生存期(OS)和無疾病進(jìn)展生存期(PFS)。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)文獻(xiàn)(作者及題目相同即認(rèn)可為相同文獻(xiàn))；②數(shù)據(jù)或資料不全的文獻(xiàn)。

1.3檢索策略 檢索數(shù)據(jù)庫包括PubMed，Emabase，Web of Science Cochrane圖書館，CBM，萬方和CNKI。限定檢索日期：截至2018年6月1日。中文檢索詞包括 “NSCLC/DM/二甲雙胍/化療”。英文檢索主要采用主題詞加自由詞的方式進(jìn)行，主題詞和自由詞的確定通過檢索Pubmed主題詞譜(Mesh)獲得，整個(gè)過程由2名研究員獨(dú)立進(jìn)行。

1.4質(zhì)量控制與資料提取 采用Cochrane圖書館提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具對納入研究進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，涉及選擇偏倚、實(shí)施偏倚、測量偏倚、失訪偏倚和發(fā)表偏倚等內(nèi)容。由2名研究根據(jù)量表的條目和方法獨(dú)立進(jìn)行，決定取舍，最終形成一致意見。資料提取包括：第一作者、文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間、樣本量、研究設(shè)計(jì)類型、結(jié)局指標(biāo)等。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3 軟件，使用調(diào)整的Cox比例HRs進(jìn)行定量分析，然后計(jì)算使用二甲雙胍治療(或不治療)NSCLC和DM患者的OS和PFS的聯(lián)合HRs。各研究之間的異質(zhì)性結(jié)合χ2檢驗(yàn)和I2值的大小進(jìn)行，若I2≤50%，采用固定效應(yīng)模型，若I2>50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)篩選情況 通過關(guān)鍵詞檢索獲得文獻(xiàn)271篇，采用納入和排除標(biāo)準(zhǔn)并通讀全文后，最終納入文獻(xiàn)6篇，均為隨機(jī)對照研究，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2納入文獻(xiàn)基本特征 共納入3 048例患者，其中二甲雙胍聯(lián)合化療組954例，未使用或者使用其他藥物化療者2 094例，對納入研究的質(zhì)量進(jìn)行了評估。嚴(yán)格評估納入研究中的偏見風(fēng)險(xiǎn)。所有納入的研究都是隊(duì)列研究。基本特征見表1。紐卡斯?fàn)?渥太華(NOS)量表中得分為5分的研究被認(rèn)為是高質(zhì)量的。方法學(xué)的評分細(xì)節(jié)見表2。

圖1 研究的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)流程

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

Met：二甲雙胍；Other：其他治療

2.3納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估 納入研究對受試者進(jìn)行了隨機(jī)分配，其中6項(xiàng)研究均提到了具體分配方式；6項(xiàng)研究均未提及分配隱藏問題，結(jié)局指標(biāo)均有OS，其中3項(xiàng)有PFS，均可進(jìn)行數(shù)據(jù)合成與Meta分析，未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚。見圖2。

表2 該薈萃分析中包括的6項(xiàng)隊(duì)列研究的方法學(xué)質(zhì)量評估(參考NOS進(jìn)行隊(duì)列研究)

圖2 OS、PFS相關(guān)的漏斗圖

2.4Meta分析結(jié)果 有6篇文獻(xiàn)適合研究二甲雙胍聯(lián)合化療對NSCLC合并DM OS和PFS的影響〔15，17，19～22〕，其中5篇文獻(xiàn)顯示OS有顯著改善。Meta分析顯示，接受二甲雙胍治療的NSCLC合并DM患者與未接受二甲雙胍治療的NSCLC合并DM的患者相比，OS明顯改善(隨機(jī)效應(yīng)模型為0.76 (95%CI：0.66～0.89)，分析中觀察到顯著的異質(zhì)性(I2=41%，P=0.005)。見圖3。PFS的數(shù)據(jù)來自3項(xiàng)研究，其中兩項(xiàng)報(bào)告顯示二甲雙胍治療患者的PFS顯著改善。Meta分析顯示，與非二甲雙胍治療相比，二甲雙胍治療與PFS升高有關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。固定效應(yīng)模型，合并的HR=0.68，95%CI=0.49～0.94，P=0.02；異質(zhì)性，I2=63%，P=0.07)，見圖4。

圖3 二甲雙胍治療的NSCLC合并DM患者與未接受二甲雙胍治療的NSCLC合并DM患者的OS森林圖

圖4 二甲雙胍治療的NSCLC合并DM患者與未接受二甲雙胍治療的NSCLC合并DM患者的PFS森林圖

3 討 論

自2011年以來，越來越多的研究報(bào)道了二甲雙胍對癌癥患者生存的影響。以前的研究表明，二甲雙胍可能與DM患者的預(yù)后相關(guān)，并且接受二甲雙胍的患者與接受替代抗DM藥物的患者相比，存活率顯著提高。Lin等〔15〕認(rèn)為二甲雙胍治療可提高NSCLC合并DM患者的存活率，這一發(fā)現(xiàn)與其他四項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究結(jié)果一致。Ahmed等〔19〕在40例NSCLC合并DM患者隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)二甲雙胍與OS無相關(guān)性。因此，這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了聯(lián)合分析在評估二甲雙胍治療對NSCLC患者生存的影響中的重要性，以便從患者管理的角度獲得更多信息。根據(jù)6項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)，確定NSCLC合并DM患者的OS和PFS都有所降低。組織學(xué)類型的分層分析顯示，與其他抗DM藥物相比，二甲雙胍治療顯著改善了NSCLC患者的OS。二甲雙胍的使用還與NSCLC中PFS的顯著改善相關(guān)，值得注意的是Ahmed等〔19〕研究是唯一一項(xiàng)報(bào)告服用二甲雙胍的DM NSCLC患者生存率降低的研究。相比之下，其他五項(xiàng)納入研究證明了二甲雙胍治療對生存的積極影響〔15，17，20，22，23〕，有幾個(gè)可能的因素會影響研究之間差異的發(fā)現(xiàn)。①患者特征的差異導(dǎo)致研究結(jié)果的偏差；②Ahmed等〔19〕包括所有階段的NSCLC合并DM患者，在他們的分析中沒有對NSCLC治療的差異性進(jìn)行對照分析；③NSCLC合并DM患者樣本大小為40并不構(gòu)成足夠大的樣本量。此外，二甲雙胍與不同組織學(xué)NSCLC亞型之間潛在的相互作用可能會影響這些人群的臨床結(jié)果，這些因素可能導(dǎo)致不同的結(jié)果。

在目前的Meta分析中，Arrieta、Lin和Wink等〔15，17，20〕研究結(jié)果表明，二甲雙胍治療DM合并NSCLC患者與改善OS有關(guān)；然而，這并未對PFS產(chǎn)生任何影響。二甲雙胍可以預(yù)防疾病進(jìn)展；因此，簡單地比較治療(或不治療)二甲雙胍的患者可能無法完全了解其效果。Chen等〔23〕闡明了二甲雙胍治療的累積時(shí)間與DM患者生存率的顯著改善之間的聯(lián)系。可能需要長期隨訪和時(shí)間依賴性累積變量來確定二甲雙胍治療與DM肺癌患者OS之間的關(guān)聯(lián)，尤其是早期疾病患者。關(guān)于劑量反應(yīng)和生存之間的關(guān)系，Medairos等〔21〕沒有發(fā)現(xiàn)PFS與二甲雙胍每日劑量的增加之間存在顯著相關(guān)性的證據(jù)。一項(xiàng)類似的研究〔24〕表明二甲雙胍暴露與結(jié)直腸癌合并DM人群存活率增加之間存在聯(lián)系。個(gè)體同時(shí)診斷出癌癥和DM，據(jù)報(bào)道其頻率增加，越來越多的研究表明二甲雙胍治療因素與影響癌癥信號網(wǎng)絡(luò)的一個(gè)或多個(gè)部分的癌癥之間存在復(fù)雜的關(guān)系，可能與癌癥死亡率有關(guān)。各種實(shí)驗(yàn)室研究報(bào)道，二甲雙胍治療抑制細(xì)胞增殖，減少集落形成〔25～27〕，提示二甲雙胍誘導(dǎo)的AMPK通路的激活可能抑制腫瘤細(xì)胞下游細(xì)胞的生長和增殖〔28〕。這些研究結(jié)果表明，二甲雙胍降低內(nèi)源性胰島素水平可能有助于其抗腫瘤活性〔29〕。其他體外研究報(bào)道了類似的發(fā)現(xiàn)，即適當(dāng)降低雌激素水平的安全組合策略的應(yīng)用可以有效地影響與減少乳腺癌復(fù)發(fā)和死亡相關(guān)途徑的生物標(biāo)志物〔30〕。此外，一項(xiàng)Meta分析報(bào)道，乳腺癌診斷后服用二甲雙胍與延長總生存期相關(guān)，研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了二甲雙胍對乳腺癌合并DM患者的潛在益處〔31〕，基于在臨床前研究中報(bào)道的與二甲雙胍相關(guān)的抗癌機(jī)制及越來越多的證明二甲雙胍與存活之間關(guān)系的回顧性分析，認(rèn)為二甲雙胍應(yīng)被視為潛在的癌癥輔助治療藥物〔32〕。目前的Meta分析存在一定的局限性，首先，所包括的回顧性研究的設(shè)計(jì)不同，這些研究中使用的調(diào)整估計(jì)并不總是用相同的變量進(jìn)行調(diào)整，所有這些因素都可能導(dǎo)致研究中的異質(zhì)性。雖然我們應(yīng)考慮潛在異質(zhì)性的隨機(jī)效應(yīng)模型，但是必須仔細(xì)解釋異質(zhì)性；其次，用二甲雙胍和不使用二甲雙胍治療的患者的分組可能是一個(gè)過于簡單的比較，大多數(shù)肺癌合并DM患者在隨訪期間接受了不同劑量的一種或多種降糖藥和其他藥物，評估各種藥物之間復(fù)雜相互作用對臨床結(jié)果的影響非常困難。總之，我們的研究結(jié)果證明了二甲雙胍對NSCLC合并DM患者近期療效，提示二甲雙胍治療后存活率有顯著改善。為進(jìn)一步證實(shí)我們的研究結(jié)果，需要對二甲雙胍的療效進(jìn)行高質(zhì)量的研究來改善NSCLC合并DM患者的治療。