姜雪峰：治療癌癥，更高效的藥物在哪里？

中國人口占全世界人口總數的近四分之一，癌癥患者數量也基本上是占到全世界的四分之一，近22%。

在我們身邊，就在中國，你知道每分鐘有多少人被檢查出癌癥嗎？

每分鐘，六個人。

就在這個演講過程中，每分鐘，中國大地上就會有六個人被診斷出癌癥，同時，有五個人因癌癥而死亡，它意味著每年中國有將近280萬人因癌癥而死亡。

這些數字只是數字，它非常冰冷。

如果這件事情發生在我們每個人身邊，或者發生在親戚朋友身邊，甚至發生在自己身上，這將是一件很可怕的事情。

那么，癌癥為什么難治？

姜雪峰

發現癌癥的新契機

它主要有三大挑戰，一是早期初檢困難。絕大多數癌癥被發現時，已經到了中期和晚期，甚至是已經擴散。

其次，癌癥容易耐藥、復發。許多癌癥剛開始做了手術、化療，隔了兩三年后，突然復發，可能要再次手術。再次化療時還可能出現耐藥性，這也是癌癥治療的一個巨大難題。

更沮喪的是，化療的副作用非常大，除了掉頭發、胃痛、嘔吐、惡心，還會產生骨髓抑制、白細胞降低，甚至出現敗血癥，這些隨時都可能要了患者性命。

在癌癥檢測方面，最傳統的癌癥早期檢測，一般都會采用穿孔或直接在組織上取樣，才能夠確定到底是不是癌癥。

以這種方式發現的時候，它通常已經形成瘤了，這個時候一般都會比較晚。

假如我們能像檢測其它疾病一樣，只要抽取血液就可以發現癌細胞，或癌癥的特征信號，就有可能盡早進行治療。

為什么這件事情實現不了？因為癌癥的信號在血液當中表達是非常低的。

但我們也有一些突破方向，比方說DNA的甲基化。

當身體出現癌癥時，某些DNA的甲基化會發生大幅度變化，要么特別低，要么特別高。

我們身體當中的DNA胞嘧啶，在鏈脲霉素作用下會轉移甲基到這個位置上，就會發現它變成一個甲基化的胞嘧啶。

這在我們的生命現象中是一個常數，但是癌發以后，你會發現常數非常低，或者非常高。

DNA甲基化是檢測早期癌癥的新契機。

但是，我們在血液中游離的DNA只占到身體血液重量的千分之一，而癌細胞的DNA又在常規的DNA里占千分之一左右，以這樣一個級別去檢測癌細胞，有很大的難度。

科學家也在不斷研究，如何在這種超低濃度下檢測出DNA甲基化濃度的突然變化，如果這個方向突破了，就有可能在血液中檢測出癌癥。在這個方向上，科學的模型已經形成，產業化也在不斷推進當中。

更高效的藥物

癌癥容易復發，容易擴散，這是為什么呢？

因為傳統的化療藥物經常會出現“殺敵一千自損八百”的情況。

我們會發現，紫杉醇有很好的藥效，一開始可以把癌細胞指數降得非常低;我們會發現，長春堿幾乎可以把癌細胞殺光，但是過一段時間它又會卷土重來。

當我們殺死癌細胞的時候，把許多正常的細胞也同時殺死了，因為廣譜的化療藥物是沒有識別效應的。

當我們不斷了解生命現象的時候才發現，實際上我們身體里有一些東西是能夠識別癌細胞的。

比方說抗體。抗體是什么？當我們身體產生非內源性物質，就會激發出抵抗它的這種分子，這個分子就是這樣一個Y型結構，也就是抗體。它由四個肽鏈組成，兩個長長的肽鏈和兩個短短的肽鏈，它們之間用硫硫鍵相連接，而這兩個短短的肽鏈就可以特異性的結合抗原糖蛋白來識別癌細胞。

科學家就利用這樣的原理，重新建立一種新的藥物思路，叫ADC抗體偶聯藥物。

假如我們把能夠識別癌細胞的抗體放在這一端，把我們平時有很好藥效的化療藥放在另外一端，中間連上一個長長的“連接鏈”，就相當于帶了一個拖掛車，而這個抗體就相當于我們導彈的苗子，它可以找到癌細胞，特異性的結合癌細胞。

這時在癌細胞里有一個特殊的現象，谷胱甘肽的含量比常規細胞谷胱甘肽的含量要高十倍以上，而谷胱甘肽就是兩個氨基酸連接后的二肽，帶一個硫巰基，而這硫巰基可以把“連接鏈”里的硫硫鍵打開，從而定點定向地釋放抗癌藥物，讓抗癌療效好的藥物不會去破壞正常的細胞，去選擇性地殺滅癌細胞。

這樣的方式更加有效，也更加高效。這樣的理念在藥物領域已經廣泛開展和大幅前進。

早期上市的ADC抗體偶聯藥物一共有四種，包括2011年日本武田上市的本妥昔單抗，2013年羅氏上市的曲妥珠單抗，2017年輝瑞制藥同時上市的兩個治療白血病的吉妥單抗和奧英妥珠單抗。

這四個單抗藥物體現了ADC這個理念，已經可以有很好的靶向治療效果，這幾個藥在2016年的全球銷售量達到了五億到八億左右。它不僅是一個科學模型和理念，它已經走向了藥物的實踐。

2018年以來，已經有非常多的藥物都在思考運用ADC抗體偶聯這樣一個科學模型。

近期公布的癌癥總體數據顯示，美國自2017年開始，癌癥死亡率連續三年下降。

這對于我們整個人類都是一件非常欣喜的事情。我們需要去思考，這些數據背后到底告訴了我們什么。

美國的ADC藥物研發是十分超前的，從上個世紀就開始布局，不斷投資、投入、研發。經過幾十年的努力，美國的癌癥死亡率終于逐步下降。

在歐美的產業鏈體系里，制藥業幾乎可以排在前三名，而中國行業產業鏈里盈利的排名，制藥卻排不到前十名。這需要我們整個社會，包括政府和資本，更關注藥物的科技布局和產業發展。

只有14%的創新藥

癌癥是有地域性差異的。

我們說一個常識，白種膚色很漂亮，但會有一個天生的缺陷，易得皮膚癌。對于我們亞洲人群，我們常出現的一種癌癥，是歐美人不常出現的，比方說胃癌、食道癌。

世界上70%左右的胃癌和食道癌出現在亞洲人群，這可能與亞洲人群飲食的辛辣、熱、燙有一定關系，而這些疾病在歐美的醫藥市場里面并沒有太多布局。

癌癥地域差異

由于人種和民族的不同，我們也必須建立屬于自己的醫藥創新體系。

中國創新藥在早期并不是特別樂觀，因為創新的來源一定是基礎科研，中國很多學科還在逐步建立的過程中。從2015年的市場上可以看出，278種國產藥上市，其中239種是仿制藥，達到86%，也就是只有14%的創新藥。

我們國家經過這幾年不斷的積累和布局，也在朝這個方向發展。大家可以期待，在不遠的未來我們也有可能像美國一樣降低癌癥的死亡率。

現在，上海的張江藥谷就是這樣的集群式發展，它匯聚不同藥企，醫藥產業鏈不同端位都組合在一起，大家集中力量干好各自擅長的事情，化學做好自己的化學，生物做好自己的生物，藥學做好自己的藥學，集成式、合成式發展。再結合AI與大數據，就會走出中國醫藥創新的新思路。

新藥創制，不僅僅是科研工作者一個群體的事情，它是集科學創新，產業協同以及藥企集群于一體的。

這是一個巨大的產業鏈、產業生態，不是某一個集體或者某一個公司能夠單獨完成的。

希望在未來，我們能夠把可怕的癌癥變成不可怕的慢性病，我們更希望它能夠變成可以根治的常見病、普通病。

● 摘自造就（公眾號：xingshu100）