膈下肝癌經肝動脈化療栓塞聯合射頻消融的臨床療效分析

石 欽，周 晨，劉家成，錢 坤，劉一鳴，宋松林，鄭傳勝，熊 斌

膈下肝癌因毗鄰膈肌、肺、心臟等重要臟器，是局部治療的難點之一。RFA作為原發性和繼發性肝臟惡性腫瘤的局部有效治療方法，具有微創、耗時短、費用低等特點，聯合B超和CT影像引導可有效避免嚴重并發癥的發生，提高靶向穿刺精準性[1]。盡管如此，治療不完全和局部腫瘤進展仍然是其主要限制[2]。TACE是中晚期肝癌患者的首選治療方案，不僅可促進腫瘤壞死而顯著縮小病灶范圍，而且可因碘油沉積而使肝癌在CT圖像上顯示更佳，從而提高RFA的療效，彌補其不足[3-4]。本研究旨在評估經TACE聯合RFA治療膈下肝癌的安全性與有效性。

1 材料與方法

1.1 材料

2回顧性分析2014年3月至2018年11月在我科進行治療的55例膈下肝癌患者61處病灶，患者基線特征如表1所示。

1.1.1 納入標準 ①符合病理或臨床診斷標準診斷為肝癌患者，無論是否接受過手術切除或介入治療；② Child-Pugh分級A級或B級；③未合并門脈癌栓或肝外轉移；④腎功能、心臟功能基本正常；⑤影像學診斷至少有1枚腫瘤結節靠近膈肌且距離≤5mm；⑥所有患者術前簽署知情同意書。

1.1.2 排除標準 ①影像學上未發現靠近膈肌的腫瘤結節；②肝腎心功能差；③凝血功能異常無法糾正；④ECOG評分≥2；⑤合并其他嚴重疾病，無法配合治療。

1.1.3 儀器設備 數字減影血管造影系統（DSA）：采用德國SIEMENS AG公司生產的Artis zee ceiling型數字減影血管造影X線機。射頻消融系統：采用美國Rita公司生產的射頻消融系統，射頻電極針規格為14 G Rita多極或16 G Rita單極。CT設備使用Siemens somaton sensation 16排螺旋CT。超聲儀器采用Siemens Acuson X300超聲。

1.2 方法

1.2.1 治療經過 納入的55例61處膈下肝癌患者均先進行TACE治療，經過1～4周后行RFA治療，在進行本次TACE聯合RFA治療期間未接受其他介入和手術治療。所有患者術前查血生化、肝腎功能、凝血功能、腫瘤標志物、CT或MRI增強，并簽署了知情同意書。

1.2.2 TACE治療方法 消毒鋪巾，局麻下采用Seldinger技術穿刺右側股動脈，引入5 F Yashiro及微導管至腹腔干、肝左右動脈、腸系膜上動脈，注入造影劑行動脈造影，DSA攝影。明確病灶位置和大小后，經同軸微導管超選擇置于膈下肝癌病灶主要供血動脈進行栓塞治療，栓塞材料均選擇碘化油和化療藥物（如表阿霉素）混懸液，聯合適量粒徑300～500μm或500～700μm明膠海綿進行栓塞。術畢造影顯示腫瘤病灶栓塞效果滿意。

1.2.3 RFA治療方法 術前給予患者靜脈滴注氟比洛芬酯或地佐辛，用1%利多卡因從皮膚至肝被膜進行充分局麻，經多普勒超聲進行定位引導，確定穿刺部位，將14 G Rita多極或16 G Rita單極RFA針穿刺入膈下肝腫瘤病灶；達腫瘤部位后，經CT引導下調整消融針在腫瘤內的確切部位，以便糾正因超聲單切面引導而造成的偏移，同時設定消融范圍和消融時間，開始進行消融治療；在CT引導下多次調整消融部位以覆蓋腫瘤并進行安全范圍內的整體消融。術畢復查CT增強或超聲造影見消融效果滿意，拔針行針道消融，包扎傷口。術中患者出現的疼痛，通過加入適量利多卡因與0.9%NaCl溶液1:1稀釋液經進水孔對腫瘤病灶進行灌注，必要時給予嗎啡肌內注射，以緩解患者疼痛。

1.2.4 術后處理及隨訪復查 術后觀察3～7 d，進行水化、抗感染及護肝治療。術后1個月內復查血生化及肝腎凝功能，并在1～3個月內復查腫瘤標志物以及CT或MRI增強，以后每3個月復查1次。療效評價標準視CT或MRI增強來判斷病變范圍變化、是否出現新的腫瘤病灶以及原有病灶是否出現強化作為依據，并根據改良實體瘤療效評價標準（mRECIST）來綜合判斷療效[5]。

1.3 統計學方法

數據分析采用IBM SPSS Statistics 24統計軟件，計量資料以均數±標準差（x±s）表示。治療前后血生化及肝功能、AFP變化采用配對t檢驗；采用Kaplan-Meier生存曲線分析患者生存時間；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效及并發癥

55例肝癌患者共61處膈下病灶術后臨床癥狀均得到緩解，肝區不適有所好轉。其中術后17例出現腹痛腹脹不適，9例出現惡心嘔吐反應，給予對癥治療后均消失。4例在1年后出現門脈癌栓，給予D-TACE聯合門脈125I粒子植入治療后有所好轉，2例在1年后出現骨轉移，1例在1年后出現腹腔多發轉移，余未發現其他遠處轉移。

2.2 血液指標變化

比較發現，治療后1個月內的肝功能及血生化指標與治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05），說明TACE聯合RFA治療策略對患者的肝功能并無影響，但治療前后AFP明顯下降，差異具有統計學意義（t=3.277, P＜0.05）。見表2。

表2 患者治療前后血生化及肝功能比較

2.3 術后腫瘤反應

55例肝癌患者61處膈下病灶在RFA術后2～3個月均經CT或MRI增強來評估病灶治療情況，根據mRECIST評價標準進行評價，其中30處病灶（49.2%）完全緩解（CR），24處病灶（39.3%）部分緩解（PR），7處病灶（11.5%）疾病穩定（SD），無病灶疾病進展（PD）。客觀反應率（ORR）為88.5%，疾病控制率（DCR）為100%，所有患者均獲益。圖1示膈下肝癌經TACE聯合RFA治療前后表現。

圖1 膈下肝癌治療前后表現

2.4 生存率

術后6個月隨訪中1例患者死于消化道出血，其余患者均存活，術后6個月死亡1例生存率為98.2%（54/55）；術后1年隨訪中另有4例患者死亡，3例死于腫瘤進展，1例因腹腔多發轉移死亡，術后1年生存率為90.9%（50/55）；術后隨訪2年、3年患者生存率分別為80.0%（44/55）、72.7%（40/55），如圖2所示。

圖2 膈下肝癌患者生存曲線

3 討論

已有多篇文獻報道[6-8]，TACE聯合RFA治療肝癌在控制腫瘤進展和改善患者生存方面優于單一的TACE或RFA治療。膈下病灶≤5 cm肝癌的RFA有一定難度，因距離膈肌、心肺等重要臟器較近，且病灶小，定位穿刺較為困難，B超聯合CT雙導向射頻消融可以克服這一難題，CT引導可以彌補B超因肺和肋骨引起的聲窗限制，B超可以直接指引穿刺針的走向，從而顯著提高穿刺精準性。本次研究中45處膈下病灶≤5 cm肝癌患者均采用B超和CT雙導向進行RFA，穿刺過程中均準確進入病灶，術中未出現嚴重并發癥。

單一RFA治療容易出現消融不徹底、局部腫瘤進展反應或并發癥的發生[2，9]。Morimoto等[10]和Peng等[11]指出，對于不能手術切除的單發或多發肝癌，聯合TACE治療效果更好。其優勢主要在于：①TACE是肝癌非手術治療的主要方式，通過對腫瘤病灶進行化療藥物灌注，并對腫瘤供血動脈進行栓塞，抑制腫瘤生長進展，從而引起腫瘤壞死而縮小病灶范圍；②因TACE治療方式仍以碘油為主，故膈下病灶碘油沉積可為CT引導下RFA作圖像引導，提高穿刺精準性；③由于碘油在病灶的沉積，可增強RFA的熱傳導效應，從而提高療效；④TACE聯合RFA治療膈下肝癌，可減小因RFA熱效應對周圍重要臟器的損傷，避免嚴重并發癥的發生。

隨訪期間，61處病灶中49.2%達到CR，39.3%達到PR，11.5%處于SD，無PD出現，ORR為88.5%，DCR為100%，所有患者均獲益。經TACE聯合RFA治療后6個月生存率98.2%，治療后1年、2年、3年患者生存率分別為90.9%、80.0%、72.7%。在隨訪過程中發現腫瘤復發及進展的患者均采取治療措施。其中，治療后6例患者因腫瘤復發而再次進行TACE聯合RFA的，經治療后病灶控制較好，且無嚴重并發癥出現。4例在1年后出現門脈癌栓，采用D-TACE聯合門脈125I粒子植入治療后有所好轉，術中無嚴重并發癥出現。

以往有文獻報道RFA術中患者出現疼痛[12]，術中疼痛會影響患者屏氣時射頻針的刺入，從而導致穿刺偏移而損傷周圍臟器，引起嚴重并發癥，因此鎮痛也是RFA治療的一大關鍵。Yokoyama等[13]報道了瑞芬太尼連續靜脈給藥對于RFA術中疼痛的緩解效果。為了有效緩解患者在消融治療過程中的疼痛，我們在術前預先給予患者靜脈滴注氟比洛芬酯或地佐辛，用1%利多卡因從皮膚至肝被膜進行局麻，術中將利多卡因和0.9%NaCl溶液進行1:1稀釋，將適量利多卡因稀釋液通過射頻針的進水孔對腫瘤病灶緩慢灌注，若患者疼痛仍未緩解，則給予嗎啡肌內注射。這種鎮痛方式鎮痛效果顯著，患者在術中均未訴肝區有明顯疼痛反應。

目前對于不可切除的膈下肝癌治療尚無統一的安全有效方法。有文獻報道，只要具備嫻熟的操作技能和豐富經驗，膈下肝癌RFA的治療結果與其他部位肝癌并無顯著差異[14-15]。以往有報道125I放射性粒子聯合TACE序貫RFA治療包膜下肝癌[16]，但其對于膈下肝癌的治療效果還有待大樣本數據的驗證。本次研究中仍有一些不足，如沒有比較有無肝硬化背景的膈下肝癌患者治療獲益情況。目前還有新的治療方法有待進一步研究，比如出現多種新型栓塞材料如載藥微球，可顯著提高肝癌患者生存率[17]，是否可以通過提高TACE療效，繼而聯合RFA治療膈下肝癌患者使其獲益更大還有待研究；膈下肝癌患者在進行RFA過程中，由于病灶與周圍臟器距離較近，射頻針不能距離膈肌過近以免損傷臟器，因而容易出現治療不完全，若對腫瘤病灶的安全消融部分進行熱消融來殺傷腫瘤細胞，剩余部分能否通過碘油的熱傳導效應達到周圍未消融區域腫瘤壞死，還有待進一步研究來證明。

總之，TACE聯合RFA治療膈下肝癌是安全、有效的，兩者可以互相彌補不足，能顯著控制腫瘤發展，延長患者生存率，避免術后嚴重并發癥的發生，是臨床上療效顯著的治療方法。