阿司匹林與西洛他唑用于合并氯吡格雷抵抗老年急性腦梗死的二級預防效果比較

楊洪清 羅飏 馬俊 吳俊超 楊國華 楊靜清

急性腦梗死是神經內科常見危重癥之一，具有復發死亡率高、預后差等特點，目前已成為影響老年人生存時間及生活質量的主要疾病［1］。 大量臨床研究顯示，針對急性腦梗死病人進行積極有效的二級預防可有效降低致死、致殘率，改善臨床預后［2］。 氯吡格雷＋他汀類方案是目前國內外臨床指南推薦急性腦梗死病人的二級預防方案之一，但氯吡格雷與他汀類藥物聯用可出現氯吡格雷抵抗現象，進而增加心腦血管事件復發風險。 國外學者報道證實，對合并氯吡格雷抵抗卒中的病人給予強化抗PLT 干預更有助于改善臨床預后［3］；但阿司匹林長時間服用可引起多種出血不良反應，且存在較為明顯的個體差異，難以滿足臨床需要。 有藥理學研究提示，西洛他唑總體抗PLT 療效與阿司匹林接近甚至更佳，且安全性優勢明顯［4］，但其是否可以替代阿司匹林用于存在高危因素病人的二級預防，國內尚缺乏相關隨機對照研究。 本文旨在探討阿司匹林與西洛他唑用于合并氯吡格雷抵抗老年急性腦梗死病人的二級預防效果及安全性差異，為強化藥物方案選擇積累更多的循證依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2016 年4 月至2018 年4月收治的合并氯吡格雷抵抗老年急性腦梗死病人共140 例，年齡65～82 歲，以隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組各70 例。 2 組一般資料比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。 見表1。 本研究已通過我院倫理委員會批準。

1.1.1 納入標準：(1)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》診斷標準［5］；(2)符合氯吡格雷抵抗診斷標準，即5 pmol/L 的二磷酸腺苷(ADP)誘導下，攝入氯吡格雷后最大血小板聚集率(PAR)較基線值下降≤10%［6］；(3) 年齡65 ～85 歲；(4) PLT：150×109/L ～500×109/L；(5)NIHSS 評分4 ～23 分；(6)病人家屬知情同意。

1.1.2 排除標準：(1)心源性栓塞；(2)既往經皮腔內血管成形術或血運重建病史；(3)既往腦卒中病史；(4)合并腦出血及其他活動性出血疾病；(5)服用其他影響研究藥物；(6)房顫；(7)先天性心臟病；(8)其他重要臟器功能障礙；(9)免疫系統疾病需抗凝治療；(10)精神系統疾病。

表1 2 組一般資料比較(n，n＝70)

1.2 治療方法 2 組病人均給予氯吡格雷＋阿托伐他汀口服治療，其中氯吡格雷［賽諾菲(杭州)制藥有限公司生產，國藥準字J20130083，規格75 mg］口服，75 mg/次，1 次/d；阿托伐他汀(北京嘉林藥業股份有限公司生產，國藥準字H20093819，規格20 mg)口服，40 mg/次，1 次/d。 對照組病人給予阿司匹林(陜西渭南華仁制藥有限責任公司生產，國藥準字H20054944，規格50 mg)口服，100 mg/次，1 次/d；觀察組則給予西洛他唑(重慶華森制藥股份有限公司生產，國藥準字H20060698，規格50 mg)口服，100 mg/次，2 次/d。 2組均在用藥6 個月后進行療效評價。

1.3 觀察指標 (1)主要終點事件：包括腦梗死和腦出血復發；(2)次要終點事件：包括心肌梗死、缺血性腦血管事件、完全性卒中及短暫性腦缺血發作；(3)血液流變學指標：包括高切全血黏度、低切全血黏度、血漿黏度、PAR 及纖維蛋白原，使用賽科希德SA-9000型全自動血流變儀進行檢測；(4)不良反應：包括腹瀉、皮疹、頭暈頭痛、皮下出血、消化道出血、心肌酶上升及肝酶上升。

1.4 統計學方法 采用SPSS 24.0 軟件進行數據分析。 其中計量資料以均數±標準差()表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗；計數資料以例數(百分數)表示，組間比較采用χ2檢驗。 以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組主要終點事件發生率比較 對照組腦梗死4例，腦出血3 例；觀察組腦梗死1 例。 觀察組主要終點事件發生率顯著低于對照組(10.00%比1.43%，P ＜0.05)。

2.2 2 組次要終點事件發生率比較 觀察組次要終點事件發生率顯著低于對照組(P＜0.05)。 見表2。

表2 2 組次要終點事件發生率比較(n，n＝70)

2.3 2 組治療前后血液流變學指標水平比較 觀察組治療后血液流變學指標水平均顯著優于對照組及治療前(P＜0.05)。 見表3。

2.4 2 組不良反應發生率比較 觀察組不良反應發生率顯著低于對照組(P＜0.05)。 見表4。

表3 2 組治療前后血液流變學指標水平比較(，mmol/L，n＝70)

表3 2 組治療前后血液流變學指標水平比較(，mmol/L，n＝70)

注：與對照組比較，*P＜0.05；與治療前比較，△P＜0.05

項目對照組觀察組治療前 治療后 治療前 治療后高切全血黏度（mPa·s） 6.87±1.24 4.60±0.96△ 6.72±1.20 3.15±0.62*△低切全血黏度（mPa·s） 15.89±3.65 11.55±2.40△ 16.04±3.90 9.19±21.84*△血漿黏度（mPa·s） 1.79±0.49 1.53±0.37△ 1.83±0.45 1.22±0.29*△PAR（%） 39.82±8.48 24.90±5.99△ 40.69±8.70 17.94±3.74*△纖維蛋白原（g/L） 3.94±1.31 3.43±1.07△ 3.87±1.27 2.90±0.75*△

表4 2 組不良反應發生率比較(n，n＝70)

3 討論

氯吡格雷在人體內需經細胞色素P450 酶系代謝后方可發揮活性，與PLT 膜表面ADP 受體不可逆結合，從而發揮高效抗PLT 作用［7］。 氯吡格雷近年來被推薦與他汀類藥物聯合應用于急性腦梗死病人的二級預防；但相關隨訪報道顯示，約17%～21%病人無法達到預期的抗PLT 聚集作用，形成氯吡格雷抵抗現象，導致遠期嚴重心腦血管不良事件風險升高［8］。 如何有效改善合并氯吡格雷抵抗老年急性腦梗死病人的臨床預后及預防終點事件的發生越來越受到醫學界的關注。 部分學者認為，在常規二聯用藥基礎上加用阿司匹林進行強化抗PLT 干預可改善這一問題，降低終點事件復發風險［9］。 阿司匹林是目前臨床上最為常用的抗PLT 類藥物之一，其主要通過誘導PLT 環氧化酶乙酰化，降低血栓素A2(TXA2)合成分泌量，從而達到抗PLT 聚集和抑制血栓的作用［10］。 但老年人群身體機能退化明顯，對藥物耐受性下降，多項臨床報道提示，阿司匹林應用后存在不同病人間抗PLT 效果差異大、出血風險高等問題，給臨床應用帶來極大制約［11］。

西洛他唑屬于選擇性磷酸二酯酶Ⅲ拮抗劑，藥理學研究顯示，其能夠有效抑制PLT 聚集，擴張外周血管、拮抗血管炎癥反應，并有助于保護內皮細胞功能［12］；而除選擇/可逆抑制選擇性磷酸二酯酶Ⅲ之外，西洛他唑還可通過其他細胞作用靶點進行抗PLT 干預，如激活多種PLT 誘導劑(ADP、腎上腺素、花生四烯酸及TXA2 等)，形成多靶點多環節抗PLT 聚集效應［13］。 西洛他唑所具有的抗PLT 聚集、保護內皮細胞、促進血管內皮修復等作用可協同預防血栓形成，降低血管閉塞及遠期心血管事件發生風險［14］。 CASISP研究證實，西洛他唑用于急性腦梗死病人的二級預防可有效降低卒中發生風險，并較阿司匹林在預防腦出血并發癥發生方面具有優勢［15］；但對于合并氯吡格雷抵抗老年病人這一高危人群，西洛他唑是否具有相同臨床獲益尚不明確。

本次研究結果顯示，觀察組主要和次要終點事件發生率均顯著低于對照組(P＜0.05)，觀察組治療后血液流變學指標水平均顯著優于對照組及治療前(P＜0.05)，證實合并氯吡格雷抵抗老年急性腦梗死病人加用西洛他唑較阿司匹林更有助于避免嚴重心血管不良事件復發、降低血液黏稠度，與既往研究結果相近［16］；同時觀察組不良反應發生率顯著低于對照組(P＜0.05)，則進一步說明西洛他唑應用于合并氯吡格雷抵抗老年急性腦梗死病人在提高治療安全性方面優勢明顯；但本研究中未見心悸和心動過速發生，與以往報道不同［16］，筆者認為老年病人機體心腦血管硬化嚴重，藥物反應敏感度下降，相關不良反應表現不明顯可能是造成這一差異的主要原因。

綜上所述，西洛他唑輔助用于合并氯吡格雷抵抗老年急性腦梗死病人可有效預防終點事件的發生，改善血液流變學指標水平，且安全性更佳，其價值優于阿司匹林。 但鑒于納入樣本量少、隨訪時間短及單一中心等因素制約，所得結論仍有待更大規模隨機對照研究證實。