骨質疏松與肌少癥相關性研究進展

馮婷婷 王佳賀

作者單位：110004 遼寧省沈陽市，中國醫科大學附屬盛京醫院老年醫學科

隨著社會人口老齡化的加速，肌肉減少癥(肌少癥)與骨質疏松癥(osteoporosis)在老年人群中的發生率不斷增加，易導致老年人出現跌倒和骨折，影響原有疾病的預后，嚴重者可導致死亡。 肌肉組織與骨骼組織解剖位置鄰近，共同參與人體日常活動，均接受內分泌系統的調節；兩種組織還具有藥物的共同作用靶點及某些相似的分子信號通路［1-2］。 老年人群中肌肉、骨骼疾病常同時出現，相互影響，其危害及影響力不容忽視。 本文闡述了肌少癥與骨質疏松癥的密切關系，以期有助于臨床醫生對兩種疾病的診斷及防治。

1 背景介紹

人體的肌肉含量隨著年齡增長不斷流失，50 歲時人體肌肉含量流失達5%，隨后每年以1%的速度流失，80 歲的老年人肌肉含量只有正常成人的70%，且肌肉強度和肌肉力量均下降。 1989 年Irwin Rosenberg 首次提出肌少癥概念，描述為與年齡增長相關的肌量減少。2010 年歐洲老年人肌少癥工作組(European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP)發表了肌少癥共識，將其定義為與年齡增長有關的進行性全身肌量減少及肌肉強度下降或生理功能減退［3］。 2018 年EWGSOP 在現有研究成果的基礎上，對原有共識進行補充，發表了最新的肌少癥共識，更新了肌少癥的診斷和治療方法，希望通過早期發現肌少癥，及時治療甚至是逆轉老年人群肌少癥的發生［4］。

骨質疏松癥是老年人群最常見的骨骼疾病之一，其特點為周身性骨量減少、骨骼正常結構破壞、骨脆性增加、好發骨折等［5］。 老年人群受到多病共存、器官功能減退以及藥物不良反應等多方面因素影響，導致骨質代謝異常，骨骼結構破壞，難以維持骨骼的健康狀態，從而導致骨質疏松。 骨質疏松癥常常伴隨著肌少癥的發生，肌少癥與骨質疏松癥之間的密切關聯已成為國內外的研究熱點［6-7］。 Binkley 等［8］在2009 年提出“肌少-骨質疏松癥”的概念。 當下針對“肌少-骨質疏松癥”的研究結果主要用于骨折高危人群的篩選及防治。 同時，也有學者提出將肌少癥與骨質疏松癥作為一種疾病來治療，命名為“活動障礙綜合征”(dysmobility syndrome)［9］。2017 年Hirschfel 等［10］提出了“骨骼肌肉減少癥”的概念，這一概念將有助于篩選高危人群進行有效治療，增強肌肉和骨骼功能，減少不良事件的發生。

2 病理生理學

肌肉和骨骼組織有著密切的聯系，共同來源于間充質細胞，具有相同的遺傳、生理和生物學特性。 肌肉有助于骨骼發育，骨骼可促進成肌細胞的存活和肌肉增長。 在人的一生中，肌肉和骨骼似乎都遵循著相同的衰減模式。 隨著年齡的增長，較多的老年男性和女性將出現骨質疏松癥和肌少癥，表現為骨骼強度(密度和質量)、肌肉質量和肌肉強度隨年齡變化而逐漸減弱［11］。 觸發這兩種組織同步衰退的病因可能是遺傳、生理和激素變化。 越來越多的證據表明，肌少癥和骨質疏松癥有許多共同的發病途徑，包括參與肌肉和骨骼代謝激素的分泌減少，細胞炎癥因子活性的增加，肌肉或骨細胞釋放的促分解代謝的物質增多［12-13］。

年齡增長導致肌肉結構發生改變，肌束變短，與肌腱連接不牢固，肌肉收縮產生的力量減小。 正常肌肉的特征是Ⅰ型和Ⅱ型纖維分布均勻。 Ⅰ型纖維抗疲勞能力更強，而Ⅱ型纖維具有潛在的糖酵解能力及更強的抗氧化能力［14］。 老年病人中兩種肌纖維的大小和數量均低于正常人［15］，導致肌肉的質量和功能下降。研究證實，肌少癥可能與Ⅰ型(慢收縮型)肌纖維和Ⅱ型(快速收縮型)肌纖維全身失活，以及Ⅱ型肌纖維優先萎縮有關［16］。 骨質疏松的老年病人廣泛存在Ⅱ型肌纖維萎縮，引起機體平衡力下降，從而增加跌倒及骨折風險［17］。 美國國家衛生研究院(NIH)將骨質疏松癥定義為一種骨骼疾病，其特征是骨骼強度(骨密度和骨質量)受損。 骨大小、皮質厚度和孔隙度、小梁數目和厚度以及礦物質含量都是評估骨骼強度的重要因素［18］。 老年人骨髓腔的橫截面積增加，導致骨皮質面積減少。 此外，老年人的骨皮質變薄，骨內膜吸收增加，導致骨骼對壓力和彎曲的抵抗力降低。 骨骼強度受損也改變了肌肉的生物力學特性，導致肌肉形態和功能變化。 關于肌肉及骨骼間相互作用的機制有很多。 最近的研究提出了“機械靜態平衡論”，表達了肌肉與骨骼之間的相互關系。 研究表明，暴露在失重環境中的受試者，由于缺乏肌肉負荷，會引起強烈的骨質流失［19-20］。 負責機械轉導的通路如活化的陽離子通道、G-蛋白偶聯受體、硬化素和低密度脂蛋白相關蛋白5(LRP5)為該理論提供了強有力的分子基礎［21-22］。因此，機械力對維持肌肉骨骼組織正常功能十分重要，活動水平的下降會直接導致肌肉退化和骨量丟失。 許多肌肉和骨來源的激素及信號網絡在骨骼與肌肉的相互作用中也扮演重要角色。 研究證實，肌生長抑制素、成纖維細胞生長因子2(FGF-2)、IL-6 和基質金屬蛋白酶2(MMP-2)是骨骼中具有潛在作用的肌因子［23-24］。相反地，在骨骼中的體液因子，如FGF-21、骨鈣素和硬化素在肌肉中也發揮了潛在的作用［25-26］。 肌肉和骨骼有共同的內分泌信號網絡，例如維生素D 信號、性類固醇激素信號、生長激素(GH)/胰島素樣生長因子-1(IGF-1)信號和Wnt/β-atenin 信號等，可以集中控制骨骼-肌肉單元，提高骨骼-肌肉系統對刺激的適應性，改善肌肉骨骼的綜合功能。 全基因組關聯分析(genome-wide association studies， GWAS)顯示，編碼肌肉生長抑制素、α 輔肌動蛋白3、過氧化物酶體增殖物激活受體γ 共激活因子-1α(PGC-1α)、心肌細胞增強因子-2C(MEF-2C)、甘氨酸-N-酰基轉移酶(GLYAT)、甲基轉移酶樣蛋白-21C(METTL21C)等基因與肌少癥和骨質疏松癥的發生密切相關［27］。 老年人群骨骼及肌肉的脂肪浸潤會導致肌力下降，肌肉橫截面積減少，增加骨折的風險，最終會導致“肌少-骨質疏松癥”的發生。 目前研究認為，其與脂肪分泌的炎性細胞因子(以TNF-α、IL-6 為主)引起局部脂質毒性的過程有關［28］。 研究表明，內分泌紊亂(DM，甲狀腺功能異常，維生素D 缺乏，性激素、GH 和IGF-1 異常)、營養不良、肥胖和長期使用皮質類固醇激素均與“肌少-骨質疏松癥”有關［29］。 隨著年齡增長，骨骼肌也發生了內在改變，即肌肉衛星細胞分化、增殖過程受到不同程度的抑制，導致機體肌纖維總量減少。 而老年人群肌肉收縮功能的改變將引起骨強度的變化，以此實現肌肉與骨骼功能相匹配，具體可表現為骨松質內的水平及垂直骨小梁數量減少，骨皮質變薄，對抗剪切力、扭力和彎折能力減弱。

3 危險因素

骨骼和肌肉組織是緊密聯系的，肌少癥和骨質疏松癥之間存在相同的危險因素。 比如老年人激素(GH、性激素、維生素D 等)水平、運動量等下降，機體營養狀態差，基礎疾病多，使得肌肉強度及骨密度明顯下降，增加跌倒、骨折、殘疾甚至死亡風險。 病人營養狀態差，食物攝入量少，種類單一，且蛋白質在體內的消化吸收及代謝功能降低，均影響人體的肌肉量。 此外，老年病人攝入鈣鹽、磷酸鹽和活性維生素D 量不足，輕、中度維生素D 缺乏不利于鈣鹽吸收，長期低血鈣引起甲狀旁腺激素分泌增多，加快骨量流失。 加之老年病人普遍戶外運動及光照時間不足，有不同程度維生素D 缺乏和肌力下降，發展為肌少癥的風險更高［30］。 肌肉負荷及機械負荷可刺激骨骼重建，修復骨骼微損傷，延緩骨質疏松的發生與進展。 老年人群多病共存情況十分普遍，很多常見的疾病可引起肌量及骨量的減少。 腫瘤、炎癥、DM、肥胖、COPD、心功能不全等屬于慢性消耗性疾病，病人可出現肌力和肌量進行性下降［31］。 基因亦在肌肉和骨骼功能的同時惡化中發揮作用。

4 干預與治療

干預和控制危險因素有助于預防老年人骨質疏松及肌少癥的發生。 在治療方面，肌少癥與骨質疏松癥也有相同之處。 對肌肉骨骼疾病的治療目標是治療虛弱狀態并預防骨折發生。 一些研究結果顯示，定期鍛煉和充足的營養對優化峰值骨量和終生保持骨骼及肌肉健康至關重要［12，32］。 我國老年人鈣攝入量為500 ～600 mg/d，骨質疏松時推薦量為1000 ～2000 mg/d。 一項隨機對照試驗證實了長期口服亮氨酸強化乳清蛋白和活性維生素D 等營養補充劑可為老年肌少癥病人的肌肉質量和肢體功能帶來益處［33］。 也有研究發現，相比酪蛋白，乳清蛋白的吸收速度更快，可減少不必要的蛋白質損失，提高肌肉的營養供應。 同時，長期食用富含亮氨酸的食物還可有效控制老年人的肌肉萎縮。 Tanaka等［34］通過骨誘導因子(OGN)表達研究1，25-二羥基維生素D3 對前體細胞成肌細胞和成骨細胞分化的影響，發現活性維生素D 治療可能通過OGN 在成肌細胞中的表達來增加糖基化產物，從而抑制成骨細胞分化。 維生素D 的每日攝入量仍然存在爭議。 有證據表明，對維生素D 的肌肉骨骼反應呈U 形曲線。 血清維生素D 水平過高和過低的人患骨折和虛弱的風險最大［35-36］。 美國醫學會建議，維生素D 的目標水平為50 nmol/L［37］，而美國內分泌學會則主張更高的血清目標水平(75 nmol/L)［38］。 Chahal 等［39］研究了不同強度和頻率的體力活動對肌肉的影響。 他們認為體力活動，特別是在高強度水平和高頻率范圍內，可能會對這個人體的肌肉力量和骨密度產生有益的影響。 同時，運動有助于改善機體協調能力，降低跌倒及骨折風險。 對已發生骨折的老年人群來說，運動配合物理療法也可以得到更好的預后，采用阻力力量鍛煉方法，高強度低重復次數的鍛煉效果更佳。 也可借助儀器進行全身振動訓練，更安全地鍛煉老年人腿部肌肉的力量。

目前暫無明確防治肌少癥的臨床藥物，有研究報道表明部分藥物可使肌少癥病人獲益，包括維生素D、雄激素和選擇性雄激素受體調節劑(androgens and selective androgen receptor modulators， SARMs)、GH、生長激素促泌劑、生成抑制素單克隆抗體、交感神經β2受體激動劑/血管緊張素轉換酶抑制劑等［2］。 常見的防治骨質疏松癥藥物的作用機制包括抑制骨吸收，促進骨形成，分為降鈣素類、雙膦酸鹽類、絕經激素治療類、選擇性雌激素受體調節劑類、甲狀旁腺激素、活性維生素D 及其類似物、鍶鹽、維生素K 類、NF-κB 受體活化因子配體(RANKL)抑制劑等［5］。

5 小結

肌少癥和骨質疏松癥是兩種疾病，主要影響老年人群，并造成重大的臨床和經濟負擔，其診斷、預防和治療成為一項重要的社會和道德方面的、但尚未得到滿足的醫療需求。 遺傳、發育、內分泌和生活方式對肌肉強度和骨量及功能有雙重影響。 老年人需要認識到長期抵抗訓練，均衡飲食，補充鈣、維生素D 的重要性和必要性，來防止、減少或改善骨和肌肉相關的衰老。