老年慢性阻塞性肺疾病病人中炎癥因子、25-羥維生素D3 水平變化及急性發作的相關危險因素

張連霞 趙慧霞 于世杰 朱筱慧 康千寬 吳燕

COPD 是一種致殘、致死率較高的慢性肺部疾病［1］。 COPD 與有害氣體及有害顆粒的慢性氣道炎癥反應有關［2］，具有氣流受限不完全可逆等特點。 炎癥因子及具有免疫調節的血清25-羥基維生素D3［25(OH)2D3］水平的變化均與COPD 的發生和進展有關［3］。 本研究通過對比COPD 急性發作期、疾病緩解期和健康人群體內相關指標的變化，以觀察炎癥因子、血管新生、25(OH)2D3及肺功能與COPD 發生、發展的關系，并分析COPD 急性加重(AECOPD)的危險因素，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2017 年10 月至2018 年12 月于我院就診的COPD 病人110 例，男67 例，女43 例，年齡60～82 歲，平均(67.19±3.20)歲。 急性發作期病人42 例作為AECOPD 組，男23 例，女19 例，平均年齡(66.84±4.59)歲；緩解期病人68 例作為COPD 組，男45 例，女23 例，平均年齡(67.08±4.81)歲。 選取同期健康體檢者60 作為對照組，男33 例，女27 例，平均年齡(66.29±4.02)歲。 3 組年齡、性別等一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。 將1 年內因AECOPD 住院≥2 次的50 例病人歸為高危人群，將＜2 次的60 例病人歸為低危人群［4］。

納入標準：AECOPD 組和COPD 組病人均符合2013 年中華醫學會呼吸病學分會制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》［1］的診斷及分級標準。 急性加重判斷標準：咳嗽、痰量增多、喘息加重、可伴發熱等。 緩解期判定標準：病人經治療癥狀緩解，胸部X 線及血氣分析接近病人急性發作前相對正常水平，達到出院標準［1］。

排除標準：支氣管擴張及哮喘、胸部外傷、肺及胸腔腫瘤、氣胸或已知的其他呼吸系統疾病；癌癥、腎炎、血液病等疾病和精神病病人；嚴重肝腎功能不全或心腦血管疾病等引起的各種感染性疾病；出現嚴重不良反應或未完成本研究規定的相關檢測。 本研究經我院醫學倫理委員會審核并批準，所有病人及家屬均知情同意。

1.2 觀察指標 AECOPD 組于入院次日抽取空腹外周肘靜脈血5 mL，COPD 組于出院前1 d 抽取空腹外周肘靜脈血5 mL，對照組于門診部采集血樣。 采用ELISA 法檢測炎癥因子TNF-α、轉化生長因子-β(TGFβ)、IL-10；采用雙抗體夾心ELISA 法檢測血清血管內皮生長因子(VEGF)與25(OH)2D3；使用肺功能儀測定肺功能：FEV1、FVC、FEV1 /FVC。

1.3 統計學處理 使用SPSS 17.0 進行統計學分析。計量資料以均數±標準差()表示，組間比較采用獨立t 檢驗，組內比較采用配對t 檢驗；計數資料以百分(%)表示，組間比較采用χ2檢驗或Mann-Whitney 秩和檢驗；對單因素分析具有統計學意義的各因素進一步進行多因素Logistic 回歸分析。 以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3 組炎癥因子水平比較 AECOPD 組和COPD組的TNF-α、TGF-β 水平均顯著高于對照組，IL-10 水平均顯著低于對照組(P＜0.05)；AECOPD 組和COPD組間上述指標比較差異亦有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 3 組炎癥因子水平比較(，pg/mL)

表1 3 組炎癥因子水平比較(，pg/mL)

注：與對照組比較，*P＜0.05；與COPD 組比較，△P＜0.05

組別 n TNF-α TGF-β IL-10 AECOPD 組42 67.91±12.09*△ 197.68±50.01*△ 3.94±0.65*△COPD 組 68 25.41±6.43* 36.03±18.68* 5.39±2.59*對照組 60 11.96±5.69 4.01±2.64 10.64±3.54

2.2 3 組VEGF、25(OH)2D3水平比較 AECOPD 組和COPD 組的VEGF 水平均顯著高于對照組，25(OH)2D3水平均顯著低于對照組(P＜0.05)；AECOPD組和COPD 組間上述指標比較差異亦有統計學意義(P＜0.05)。 見表2。

表2 3 組VEGF、25(OH)2D3水平比較

表2 3 組VEGF、25(OH)2D3水平比較

注：與對照組比較，*P＜0.05；與COPD 組比較，△P＜0.05

組別 n VEGF（μg/L） 25（OH）2D3（pg/mL）AECOPD 組 42 104.21±53.29*△ 27.10±5.16*△COPD 組 68 60.09±36.91* 29.16±5.07*對照組 60 17.28±6.17 31.30±5.66

2.3 3 組肺功能指標比較 AECOPD 組和COPD 組FEV1、FVC、 FEV1/FVC 均 顯 著 低 于 對 照 組， 且AECOPD 組較COPD 組更低，差異均有統計學意義(P＜0.05)。 見表3。

表3 3 組肺功能指標比較

表3 3 組肺功能指標比較

注：與對照組比較，*P＜0.05；與COPD 組比較，△P＜0.05

組別 n FEV1（L） FVC（L） FEV1 /FVC（%）AECOPD 組42 1.17±0.19*△ 1.55±0.59*△ 39.31±7.07*△COPD 組 68 1.81±0.35* 2.01±0.68* 56.23±8.06*對照組 60 2.63±0.17 2.80±0.56 86.49±7.60

2.4 AECOPD 相關因素單因素分析 AECOPD 與長期吸入藥物、流感疫苗注射、長期家庭氧療、肺功能障礙、吸煙、COPD 并發癥、氣促程度有關(P＜0.05)，與性別、年齡、BMI、基礎疾病及COPD 病程無關(P ＞0.05)。 見表4。

表4 AECOPD 相關因素單因素分析(n)

2.5 AECOPD 相關因素Logistic 多因素回歸分析 多因素Logistic 回歸分析結果顯示，重度肺功能障礙和正在吸煙是AECOPD 的危險因素(P＜0.05)，長期家庭氧療和長期藥物吸入是AECOPD 的保護因素(P ＜0.05)。 見表5。

3 討論

COPD 發病機制主要與氣道和肺部慢性炎癥、氧化應激、蛋白酶-抗蛋白酶失衡等有關。 而慢性炎癥、肺泡破壞、氣道和血管重塑等是老年COPD 的典型特征［5］，此外由于老年人的機體衰退，肺中性粒細胞、T淋巴細胞、巨噬細胞等炎性細胞亦會隨之增加，釋放更多TNF-α、TGF-β 等炎性介質，從而進一步促進中性粒細胞炎癥反應，并加速破壞肺結構［6-7］。 Cristovao 等［8］研究發現，COPD 病人氧化應激標記物顯著高于健康對照者，且AECOPD 病人氧化應激狀態明顯增加，并進一步加劇炎癥反應。

表5 AECOPD 相關因素Logistic 多因素回歸分析

本文通過對比急性發作期及緩解期COPD 病人與健康者的TNF-α、TGF-β、IL-10 水平，發現TNF-α、TGFβ 水平隨著COPD 急性加重而增加，且均顯著高于健康者。 本研究也發現，AECOPD 組IL-10 水平顯著低于COPD 組及健康對照組。

老年人由于機體衰弱，肺功能下降，體內炎癥因子水平明顯升高，使其更易發生COPD［9］。 由于缺氧、炎癥反應及炎癥介質等作用，使血清VEGF 表達增加，促進血漿蛋白等滲出，導致氣道黏膜水腫、基底膜增厚、氣道上皮組織纖維化，進一步促進管腔狹窄及氣道壁增厚，從而影響氣道重構［9］。 本文研究結果亦顯示，AECOPD 組病人VEGF 水平顯著高于COPD 組，且COPD 組顯著高于健康對照組，說明AECOPD 病人VEGF 水平顯著增加。 相關研究顯示，老年COPD 病人血清25(OH)2D3下降程度與COPD 嚴重程度相關［10］，且COPD 病人血清25(OH)2D3水平顯著低于健康者。 Afzal 等［11］的研究亦報道老年COPD 的發病與維生素D 的缺乏相關，與本研究結果一致。 本文研究了影響COPD 病人急性發作的危險因素，結果顯示，吸煙、重度肺功能障礙是老年AECOPD的危險因素。 有研究表明，吸煙量和煙齡與對肺通氣和交換氧氣的功能損害成正比， 造成肺功能下降， 容易誘發AECOPD［12］。 本研究還顯示長期吸入藥物、長期家庭氧療是老年AECOPD 病人的保護因素。 可能是因為長期家庭氧療可改善病人缺氧及呼吸困難等癥狀，減輕低氧血癥及相關并發癥的出現；長期吸入減輕氣道炎癥作用的藥物可有效改善肺功能，提高肺泡有效通氣量，減輕臨床癥狀，從而預防AECOPD。

綜上所述，AECOPD 病人炎性介質、VEGF、25(OH)2D3及肺功能的變化顯著，吸煙和重度肺功能障礙是老年AECOPD 的危險因素。