胰高血糖素樣肽1類似物治療糖尿病國內研究現狀

周 黎，方 煜，胡 明，龍恩武，楊 男△

（1.四川大學華西藥學院，四川 成都610041；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院藥學部，四川 成都610072）

糖尿病為臨床常見代謝紊亂性疾病，且常引起多種并發癥，安全、有效的治療藥物一直是臨床研究的重點。研究發現，由腸黏膜內分泌細胞L細胞分泌的腸源性激素胰高血糖素樣肽1（GLP-1）除了能促進胰島素分泌、調節血糖水平外，還與減弱胃腸道蠕動、延緩胃排空、減輕體質量、中樞神經系統神經元的保護和再生、骨代謝等多種生理功能相關[1]。GLP-1類似物基于體內GLP-1生理活性而發揮降糖作用，能替代GLP-1作用其受體，外源性地補充GLP-1。本研究中就GLP-1類似物在國內的研究文獻進行系統評價，以了解其研究現狀及未來發展趨勢，為臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

納入全部有關GLP-1類似物治療糖尿病的綜述、臨床研究、動物實驗和藥理試驗研究、藥代動力學研究、藥物利用及藥物經濟學研究，以及有關GLP-1類似物的藥物合成、制備及分析研究，藥品專利及市場研究的文獻，未限制納入研究的設計類型。排除內容不相關及全文無法獲得的文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索中國知網（CNKI）、維普網（VIP）、萬方（WanFang）數據庫，檢索時間為自建庫至2018年12月31日。檢索詞包括“GLP-1”“胰高血糖素樣肽”“利拉魯肽”“Liraglutide”“艾塞那肽”“Exenatide”“貝那魯肽”“Benaglutide”“利司那肽”“Lixisenatide”“糖尿病”。數據庫檢索策略見表1。

表1 CNKI、VIP、WanFang數據庫檢索策略

1.3 文獻篩選及分析

利用Noteexpress軟件結合人工篩查進行剔重。采用文獻計量分析法對篩選文獻的發表時間、發表期刊、研究類型及研究藥物品種進行分析，并對我國GLP-1類似物治療糖尿病的研究熱點內容進行定性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢索到8 049篇文獻，其中CNKI 3 287篇，VIP 2 281篇，萬方2 481篇。剔除重復文獻3 965篇后，按納入與排除標準進行篩選，最終其納入2 137篇文獻。

2.2 文獻發表時間分布

國內第1篇GLP-1抗高血糖研究發表于1995年，但1995年至2005年僅有19篇GLP-1類似物治療糖尿病的研究發表；2005年后，研究數量逐漸上升，至2015年趨于平穩（316篇）；直至2018年，發文量均保持在320余篇水平。詳見圖1。

圖1 GLP-1類似物治療糖尿病研究文獻國內期刊發表時間分布

2.3 發文量前10名期刊

結果見表2。

表2 GLP-1類似物治療糖尿病研究文獻發文量前10名期刊（n=2 137）

表3 GLP-1類似物治療糖尿病研究發文量居前5位作者及其研究機構

表4 GLP-1類似物治療糖尿病研究類型分布（n=2 137）

2.4 發文量前5位作者及研究機構

結果見表3。

2.5 文獻類型分析

GLP-1類似物治療糖尿病研究文獻中，發文量由多到少排序結果見表4。

2.6 文獻中藥物種類分析

GLP-1類似物治療糖尿病研究文獻中，藥物種類以GLP-1類似物整體進行分析的有511篇，以單獨某一（幾）種品種進行分析的藥物種類中，利拉魯肽1032篇，艾塞那肽561篇，利司那肽18篇，貝那魯肽1篇，其他51篇，包括阿必魯肽、索馬魯肽、他司魯肽、度拉糖肽等。研究品種存在交叉現象，各研究累計百分比大于1。

2.7GLP-1類似物治療糖尿病研究進展

2.7.1 指南收載情況

2017年版《中國2型糖尿病防治指南》（簡稱《指南》）[2]中推薦一線治療藥物為α-二甲雙胍（MET）/α-糖苷酶抑制劑（AGI）/胰島素促泌劑；二線治療藥物為MET聯合AGI/胰島素促泌劑/二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑/噻唑烷二酮藥物（TZDs）/鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑/胰島素/GLP-1受體激動劑；三線治療藥物為上述不同機制的3種降糖藥物聯用。其中GLP-1受體激動劑在2013年版《指南》中被推薦為三線藥物[3]，可能是考慮到當時GLP-1在國內的臨床應用還有一定局限，包括其經濟性、安全性及耐受性，后來大量臨床試驗驗證了GLP-1受體激動劑的有效性和安全性，故2017年版《指南》將其調整為二線藥物。美國臨床內分泌學會（AACE）指南及美國糖尿病協會（ADA）專家共識推薦GLP-1受體激動劑在患者有二甲雙胍禁忌證或二甲雙胍不耐受時選用，在二甲雙胍單用治療不能使血糖達標時加用[4]。可見，GLP-1受體激動劑在國外指南中的地位相對更高。在實際選擇用藥時應綜合考慮患者個體化情況，包括糖化血紅蛋白（HbA1C）值高低、是否有體質量減輕需求、對注射給藥方式的依從性及自身經濟條件等因素。

2.7.2 臨床效果

2009年，國內開始開展關于GLP-1類似物有效性及安全性的臨床研究，至2018年研究數量呈逐年上升趨勢。共1 073篇文獻報道了關于GLP-1類似物的臨床研究，其中由多到少依次為利拉魯肽、艾塞那肽、利司那肽、貝那魯肽。從不同的藥物種類對比來看，林琴等[5]選擇二甲雙胍與GLP-1類似物（艾塞那肽）進行對比，結果顯示，GLP-1類似物對HbA1C、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2h PBG）的降低效果強于二甲雙胍。邱興德[6]選擇格列美脲與GLP-1類似物（利拉魯肽）進行對比，結果顯示，兩者對HbA1C，FBG，2h PBG的降低作用無顯著差異，GLP-1類似物具有降低體質量的作用，而格列美脲會導致體質量增加。朱宇紅等[7]研究結果顯示，利拉魯肽降低HbA1C，FBG，2h PBG的效果強于格列美脲。張建飛[8]選擇吡格列酮與艾塞那肽進行比較，結果顯示，兩者均對HbA1C、FBG、2h PBG有降低效果，且GLP-1類似物降低效果更強。楊放等[9]選擇治療后達到降糖目標的百分比作為結局指標，結果顯示，艾塞那肽顯著高于吡格列酮。張文靜等[10]選擇胰島素與艾塞那肽進行比較，結果顯示，艾塞那肽的胃腸道不良反應發生率顯著高于胰島素，兩者對HbA1C的降低程度無顯著差異，但艾塞那肽對FBG及體質量的影響顯著性優于胰島素。李芝等[11]的研究結果顯示，利拉魯肽與胰島素對HbA1C，FBG，2h PBG的降低效果均無顯著差異，但利拉魯肽能顯著降低體質量，胰島素則對體質量無明顯影響。由于貝那魯肽和利司那肽在國內上市時間較短，國內還未開展關于這2種藥的臨床研究。國外臨床研究表明，利司那肽無論單用還是與OADs或基礎胰島素聯用均能顯著降低HbA1C，FBG，2h PBG，從而取得良好的降糖效果[12]。上述臨床試驗結果提示，GLP-1類似物對HbA1C，FBG，2hPBG、體質量均有顯著性的降低效果，與傳統口服降糖藥或胰島素相比，效果具有非劣性，且在低血糖發生率及體質量的影響方面具有一定優勢，但同時胃腸道不良反應不可忽視。

3 討論

3.1 作用機理

GLP-1類似物具有降血糖的作用，能促進胰島素的分泌，并增加胰島素的生物合成，抑制胰高血糖素的分泌，同時促進胰島β細胞的修復及再生，并減少β細胞的凋亡。GLP-1類似物降低血糖的作用具有血糖依賴性，血糖水平越高，GLP-1促進胰島素分泌的作用越強，進而降低血糖的作用越強，其血糖依賴性能降低低血糖風險。此外，其還具有降低體質量、保護心血管、保護神經、抗炎和調節免疫、影響骨代謝等作用[13]。

3.2 研究概況

GLP-1類似物治療糖尿病的研究數量整體呈逐年上升趨勢。臨床試驗、綜述、動物試驗及藥理研究是主要的3種研究類型，3種數量變化具有一定規律：綜述年發表量自2005年（10篇/年）起逐年增加，增至2015年（80篇/年）后趨于平穩；動物試驗及藥理研究年發表量自2007年（10篇/年）起逐年增加，增至2011年（32篇/年）后趨于平穩；臨床試驗研究年發表量自2010年（2篇/年）起逐年增加，增至2015年（185篇/年）后趨于平穩。出現以上規律的原因可能是，我國首個上市的GLP-1類似物艾塞那肽于2009年上市，其2005年已在美國上市，故在國內上市前藥物介紹性綜述及藥理作用探索性的動物實驗研究數量首先開始增加，而在國內上市后臨床研究成為研究重點，呈逐年上升趨勢。此外，GLP-1類似物合成、制備、藥物分析、研發、市場、專利、藥代動力學、藥物經濟學等的研究年發文量均較少，且無一定規律。

3.3 安全性及耐受性

胃腸道不良反應是GLP-1類似物的主要不良反應。GLP-1類似物通過中樞神經介導發揮降低食欲、產生飽腹感、延緩胃排空的同時，也可能導致腹瀉、惡心、嘔吐、便秘等不良反應。胃腸道不良反應多為中、輕度，持續時間較短，一般不超過4周，有可能導致停藥[14]。此外，GLP-1類似物會產生其他的少數不良反應。

低血糖事件：由于GLP-1類似物為血糖依賴性降糖藥，低血糖發生率較低，但與其他降糖藥聯用時仍有誘發低血糖發生的可能性。

產生抗體：作為蛋白質源性藥物，GLP-1類似物在使用過程中也會產生抗體。利拉魯肽、艾塞那肽和利司那肽與天然人GLP-1序列同源性相比，分別達97%，53%，50%，同源性差異也導致利拉魯肽抗體產生的可能性要低于艾塞那肽和利司那肽。

心率加快：GLP-1類似物在治療過程中有可能導致心率略快，發生機制暫時不明。

胰腺炎和胰腺癌：2008年，基于30例急性胰腺炎不良反應報告，美國食品藥物管理局（FDA）對艾塞那肽發出警告；2012年，美國消費者要求撤回利拉魯肽，原因基于FDA的1篇綜述報告“臨床試驗中顯示患者服用利拉魯肽發生胰腺炎的可能性比其他降糖藥高3.7倍”。對于GLP-1類似物是否會增加胰腺炎和胰腺癌的發生仍有爭議，需進一步研究證實。

炎癥性疾病（鼻咽炎、上呼吸道感染）。GLP-1類似物在使用過程中有導致2型糖尿病（T2DM）患者發生鼻咽炎和上呼吸道感染的風險，主要由血液循環中炎性反應標志物的升高而引發的炎性反應引起[15]。

頭痛、眩暈：GLP-1類似物在使用過程中導致T2DM患者發生頭痛和眩暈的風險較高，其中他司魯肽增加頭痛發生的風險最高，利拉魯肽增加眩暈發生的風險最高。糖尿病患者血糖控制不佳時發生的糖尿病酮癥酸中毒，會導致中樞神經受抑制、低血糖發生，進而導致腦血管過度收縮和損害腦神經、血壓降低，引起腦供血不足等都可能是造成頭痛、眩暈的原因[16]。

甲狀腺C細胞癌：動物試驗發現，GLP-1類似物能促進甲狀腺C細胞環磷酸腺苷的形成，血清降鈣素的合成及釋放，有發生甲狀腺C細胞癌的可能性[17]。

3.4 研究展望

目前，國內GLP-1類似物治療糖尿病的研究重點為臨床療效研究，其在降血糖、改善體質量、保護心血管、降低低血糖發生率等方面相比傳統降糖藥有一定優勢。但由于GLP-1類似物上市時間不長，且大多數臨床試驗研究時間較短（短于52周），對于GLP-1類似物是否會引起胰腺炎、胰腺癌、甲狀腺C細胞癌等重大疾病尚不能定論。雖有研究已表明GLP-1類似物對于血壓、血脂等非血糖類臨床指標具有一定影響，但GLP-1類似物是否能減少心血管事件（如中風、心肌梗死等）的發生率及死亡率還需進行長期隨機對照試驗來證實。其次，現有GLP-1類似物只能注射給藥，給藥途徑單一，且其藥物半衰期較短，患者的依從性較差。未來針對GLP-1類似物安全性的長期對照試驗研究及大型觀察性研究，以及通過修飾改造GLP-1類似物研發增加藥物半衰期和患者順應性的新制劑，將成為研究重點。最后，雖然GLP-1類似物治療糖尿病有顯著優勢，但相比傳統降糖藥[MET、磺脲類（SU）、TZD及AGI等]價格較高，關于GLP-1類似物的經濟性探索將成為另一個研究重點，這些將從一定程度上決定GLP-1類似物能否在臨床廣泛使用。