川東北地區洛匹那韋/利托那韋治療新型冠狀病毒肺炎不良反應分析*

梁 婧，楊思蕓，劉 濤，唐志立，周 江，甘文波，楊 帆，蘇 強

（1.四川省南充市中心醫院藥學部，四川 南充637000；2.個體化藥物治療南充市重點實驗室，四川 南充637000；3.四川省南充市中心醫院心血管內科，四川 南充637000；4.四川省巴中市中心醫院藥學部，四川巴中636600；5.四川省廣安市人民醫院藥劑科，四川 廣安638550；6.四川省南充市中心醫院病案統計科，四川 南充637000）

2019年12月新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）疫情暴發以來，川東北地區的南充市、廣安市、巴中市3個地區中，廣安最先收治確診病例，截至2020年2月21日3個地區累計收治92例，其中84例患者參照《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》（以下簡稱《診療方案》）[1-5]給予了洛匹那韋/利托那韋片（200 mg/50 mg）抗病毒治療。在南充地區新冠肺炎的藥物治療過程中，一些患者出現腹瀉、肝損害、皮疹等藥品不良反應（ADR）[6]，故開展洛匹那韋/利托那韋治療新冠肺炎的安全性評價尤為重要。現對這3個地區確診病例的臨床資料進行分析，以了解川東北地區使用洛匹那韋/利托那韋治療新冠肺炎所致ADR的規律及特點，為臨床安全、有效用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

病例資料來源于川東北地區南充市、廣安市、巴中市各定點收治新冠肺炎患者的醫療機構。

1.2 方法

入選標準：符合《診療方案》[1-5]的新冠肺炎確診病例診斷標準；使用洛匹那韋/利托那韋抗病毒治療。

藥物治療方案：參照《診療方案》[1-5]中的“抗病毒治療”。

ADR判定標準：參照《常見不良反應事件評價標準（CTCAE4.0）》[7]和《常見嚴重藥品不良反應技術規范及評價標準》[8]進行判定。

1.3 統計學處理

按發生ADR患者的年齡、性別、臨床表現、處理措施、預后及關聯性進行匯總與分析。采用SPSS 22.0統計學軟件分析，計量資料用表示，行t檢驗；計數資料以率（%）表示，組間采用方差分析。檢驗水準α=0.05，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基本資料

截至2020年2月21日，川東北這3個地區各定點醫療機構累計收治服用洛匹那韋/利托那韋片的新冠肺炎患者共84例，南充地區、廣安地區、巴中地區分別為34，29，21例，患者基本資料詳見表1。3個地區的患者中，伴高血壓占比10.71%，合并慢性肝炎占比7.14%；發病時最常見的臨床表現為發熱（51.19%）、咳嗽（48.81%）、咳痰（16.67%）、乏力（13.10%）、呼吸困難（11.90%）。

2.2 ADR發生情況

川東北3個地區使用洛匹那韋/利托那韋片治療的新冠肺炎患者總的ADR發生率為58.33%（49/84）。南充34例患者中18例（52.94%）發生ADR，均進行對癥治療，其中2例停藥，16例未停藥。廣安29例患者中17例（58.62%）發生ADR，均進行對癥處理，其中有2例停藥。巴中21例患者中14例66.67%發生ADR，部分患者進行對癥處理，其中4例停藥。3個地區最常見的ADR均為輕、中度腹瀉。各ADR均屬已知一般的ADR，除肌痛關聯性評價為“可能無關”外，其他ADR關聯性評價均為“很可能”。詳見表2。

表1 川東北地區新冠肺炎患者基本資料

2.3 ADR發生率對比

各地區比較：川東北不同地區新冠肺炎患者使用洛匹那韋/利托那韋片致腹瀉、惡心、皮疹等ADR發生率比較，差異不顯著（P＞0.05）。詳見表3。

與致HIV患者ADR比較：洛匹那韋/利托那韋片治療新冠肺炎的ADR發生率與治療HIV感染的ADR發生率[9]比較見表4。其中，腹瀉、惡心的發生率在不同治療中的差異有統計學意義（P＜0.05）。

3 討論

3.1 ADR關聯性評價

根據國家藥品不良反應監測中心ADR關聯性評價5項原則[8]，上述新冠肺炎患者使用洛匹那韋/利托那韋抗病毒治療發生的ADR，均在藥物使用過程中陸續出現不同程度的腹瀉、惡心、皮疹、肝損害等ADR，存在時間關聯性。本研究中收集到的ADR類型均與藥品說明書中的ADR類型相符，經對癥治療及部分患者停藥后，大部分ADR癥狀好轉或痊愈，對原患疾病的治療無影響。但廣安地區1例患者用藥期間出現右小腿疼痛，未做特殊處理，自行好轉。部分新冠肺炎患者聯用α-干擾素霧化吸入，α-干擾素注射用時可能有腹瀉、惡心、肌痛等ADR，但相對于全身用藥如霧化吸入的ADR較少，偶見低度發熱，且為一過性[10]。雖然新冠肺炎首發癥狀也可表現為胃腸道反應（包括腹瀉、腹痛、惡心等）[11-12]，但其腹瀉癥狀好轉后3 d再使用洛匹那韋/利托那韋又再次出現腹瀉，考慮是藥物導致可能性大[7]。巴中地區1例患者以頭痛為首發癥狀，給予洛匹那韋/利托那韋治療過程中相繼出現惡心、腹痛、嘔吐、納差等ADR，停藥1 d后，上述ADR癥狀好轉，考慮很可能為藥物所致。故認為除肌痛的關聯性評價為“可能無關”外，其他ADR關聯性評價均為“很可能”。

表2 不同地區新冠肺炎患者使用洛匹那韋/利托那韋的ADR發生情況

表3 不同地區洛匹那韋/利托那韋治療新冠肺炎患者的ADR發生情況比較[例（%）]

表4 洛匹那韋/利托那韋治療新冠肺炎致ADR與治療HIV感染致ADR發生情況比較[例（%）]

3.2 ADR的對癥處理

相關指南指出，基礎營養狀況較差的老年人和慢性疾病患者感染新冠肺炎后病情趨于危重，營養不良是影響其疾病結局的主要負面因素，加強營養支持尤為重要[13-14]。洛匹那韋/利托那韋致腹瀉、嘔吐等ADR較重，極易影響患者的營養狀況，可能會加重疾病進展。當新冠肺炎患者使用洛匹那韋/利托那韋出現惡心嘔吐、腹瀉等ADR時，建議采取停藥或對癥處理等措施，必要時給予營養支持。如腹瀉可采用蒙脫石止瀉，腸道微生態制劑調節腸道菌群，并維持水電解質平衡；皮疹可予以抗組胺藥物抗敏，予爐甘石等藥物止癢；惡心、嘔吐或胃部不適可給予甲氧氯普胺止吐、抑酸護胃等對癥治療；肝損害可給予保肝藥物。川東北地區的患者出現ADR后，臨床醫師及時予以停藥或對癥治療，截至2020年2月21日，除僅6.12%的患者臨床癥狀無明顯好轉而需繼續觀察外，其余均好轉或治愈。

3.3 ADR地區及疾病種類的差異

目前，國內外針對洛匹那韋/利托那韋的臨床研究主要集中在HIV感染或艾滋病患者抗反轉錄病毒治療的臨床療效及藥物安全性分析領域[15-17]，對于該藥應用于新冠肺炎患者的臨床安全性研究少有報道。本研究結果顯示，川東北3個地區新冠肺炎患者應用洛匹那韋/利托那韋片常見ADR為腹瀉、惡心、嘔吐、皮疹等，僅廣安地區1例患者出現便秘、焦慮、失眠。南充、廣安、巴中3個地區患者的ADR總發生率對比，無顯著差異，說明地區差異對洛匹那韋/利托那韋致ADR的影響很小，但腹瀉、惡心的發生率及總發生率在不同疾病的治療中具有顯著差異（P＜0.05）。可見，醫務人員應重視洛匹那韋/利托那韋在新冠肺炎治療中的安全性。本研究結果有一定的局限性，臨床有待進一步進行評估。

3.4 應重視合理用藥

由于缺乏特效的抗病毒藥物，《診療方案》推薦洛匹那韋/利托那韋試用于新冠肺炎，但川東北不同地區新冠肺炎患者應用洛匹那韋/利托那韋片的ADR發生率均較高，且致腹瀉、惡心的發生率及ADR總的發生率在不同疾病中的差異顯著。洛匹那韋/利托那韋用于治療新冠肺炎的安全性、有效性有待進一步臨床研究確認，臨床用藥需謹慎。