一鍋法合成新型羥基環戊烯酮化合物

陳衛達,馬永敏,2*

(1.浙江中醫藥大學 藥學院，浙江 杭州 311400；2.臺州學院 高等研究院，浙江 臺州 318000)

環戊烯酮化合物具有多種生物活性，如抗腫瘤、抗糖尿病、殺蟲和殺菌等[1-4]。環戊烯酮化合物具有光化學性質，可用于標記材料[5]。取代環戊烯酮化合物廣泛應用于精細香料、化妝品、洗漱用品等領域[6]。此外，由于環戊烯酮化合物的中含有α，β-不飽和羰基結構，也是一類非常重要的環狀化合物合成子[7-14]。

合成環戊烯酮的方法主要有：Pauson-Khand反應[15-16]，Nazarove環化反應[17]和Rautenstrauch反應[18]。這類方法存在反應時間長、反應條件苛刻、反應物毒性大、產率低、副產物多等問題。

α-二酮和丙酮衍生物的羥醛縮合反應是一種高效的合成方法，Mousavi課題組對該方法進行了詳細研究[19-21]，效果較好，但原料α-二酮需要提前合成[22-23]。2011年，江煥峰課題組[24]報道了DABCO催化下，二苯乙酮被空氣氧化為α-二酮，并與鄰苯二胺一鍋法合成喹噁啉化合物的方法。2017年，任志剛課題組[25]報道了兩性離子Cu(II)催化下，二苯乙酮先被氧化成α-二酮，再與鄰苯二胺在一鍋內合成喹噁啉化合物的方法。

Scheme 1

在此基礎上，本文先以苯乙酸和苯為起始原料，經過酰化和傅-克酰基化反應合成二芳基乙酮化合物(4a～4f)；再以二芳基乙酮化合物與取代丙酮(5a～5c)為原料，DMSO為溶劑、KHCO3為堿、100 ℃下，經二芳基乙酮氧化、羥醛縮合一鍋法合成了12個羥基環戊烯酮化合物(6a～6l,Scheme 1)，其中6d，6h和6i為新化合物，其結構經1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI)表征。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

M-565型全自動熔點儀；Bruker ARX-400 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內標)；6540 UHD Q-TOF LC/MS型高分辨質譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 二芳基乙酮4a～4f的合成[26-31](以4a為例)

在100 mL圓底燒瓶中加入苯乙酸(1a)1.36 g(10 mmol)和氯化亞砜2.36 g(20 mmol)，回流反應3 h。冷卻至室溫，減壓蒸除過量氯化亞砜，粗品中加入苯(3a)1.01 g(13 mmol)和二氯甲烷20 mL，降溫至0 ℃，分批加入無水AlCl31.73 g(13 mmol)，加畢，攪拌下于室溫反應至酰氯(2a)完全反應(TLC檢測)。加入冰水，用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并有機層，依次用飽和食鹽水(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮，殘余物經硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=10/1]純化得白色固體4a,收率95%,m.p.56～57 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:8.10～6.99(m,10H),4.28(s,2H)。

用類似的方法合成4b～4f。

4b:淡黃色固體，收率85%,m.p.101～102 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:8.00(d,J=8.1 Hz,2H),7.34(d,J=8.4 Hz,2H),7.27～7.20(m,4H),4.31(s,2H),2.49(s,3H),2.41(s,3H)。

4c:白色固體，收率75%,m.p.110～111 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:8.03～7.93(m,2H),7.23～7.12(m,2H),6.97～6.88(m,2H),6.88～6.78(m,2H),4.17(s,2H),3.85(d,J=1.4 Hz,3H),3.77(d,J=0.8 Hz,3H)。

4d：白色固體，收率83%,m.p.96～97 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:8.08～7.97(m,2H),7.25～7.18(m,2H),7.17～7.09(m,2H),7.06～6.98(m,2H),4.24(s,2H)。

4e：白色固體，收率78%,m.p.113～114 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.97～7.88(m,2H),7.48～7.39(m,2H),7.35～7.27(m,2H),7.21～7.14(m,2H),4.23(s,2H)。

4f：白色固體，收率91%,m.p.137～138 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.83(d,J=8.6 Hz,2H),7.62～7.57(m,2H),7.44(dd,J=8.4 Hz,6.0 Hz,3H),7.13～7.07(m,3H),4.19(s,2H)。

(2)6a～6l的合成(以6a為例)

在50 mL圓底燒瓶中加入二苯乙酮(4a)0.20 g(1 mmol)，丙酮(5a)0.17 g(3 mmol),KHCO30.3 g(3 mmol)和DMSO 3 mL,于100 ℃反應24 h(TLC監測)。冷卻至室溫，加H2O 15 mL，用乙酸乙酯(3×8 mL)萃取，合并有機層，依次用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮，殘余物經硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=3/1]純化得淡黃色固體6a[20]，收率80%,m.p.148～149 ℃;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:7.79 ～7.70(m,2H),7.42～7.37(m,2H),7.34～7.25(m,5H),7.22～7.16(m,1H),6.92(s,1H),6.55(s,1H),2.92(d,J=18.3 Hz,1H),2.65(d,J=18.2 Hz,1H);13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ:205.2,174.2,145.9,132.4,130.8,129.8,128.9,128.7,128.7,127.2,124.6,80.6,56.9;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C17H14O2Na{[M+Na]+}273.0886,found 273.0882。

用類似的方法合成6b～6l。

6b[21]:白色固體，收率45%,m.p.150～160 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.43(d,J=8.4 Hz,1H),7.31(d,J=8.2 Hz,1H),7.12(d,J=8.0 Hz,1H),7.08(d,J=7.9 Hz,1H),6.60(s,1H),2.96(d,J=18.7 Hz,1H),2.83(d,J=18.5 Hz,1H),2.31(s,3H),2.29(s,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:205.4,174.3,141.5,141.4,134.0,129.5,129.5,129.3,128.6,127.9,124.1,81.5,56.7,21.5,21.1;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C19H18O2Na{[M+Na]+}301.1199,found 301.1195。

6c[21]:黃色固體，收率42%,m.p.220～221 ℃;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:7.72～7.62(m,2H),7.25～7.16(m,2H),6.83～6.75(m,4H),6.72(s,1H),6.36(s,1H),3.67(s,3H),3.63(s,3H),2.81(d,J=18.2 Hz,1H),2.50(d,J=18.2 Hz,1H);13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ:204.9,174.0,161.3,158.3,138.2,131.9,126.4,125.8,124.7,114.19,114.17,80.3,57.0,55.7,55.4;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C19H18O4Na{[M+Na]+}333.1097,found 333.1095。

6d:黃色固體，收率71%,m.p.176～177 ℃;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.61～7.52(m,2H),7.44～7.34(m,2H),7.09～6.91(m,4H),6.64(d,J=3.3 Hz,1H),2.99(d,J=18.7 Hz,1H),2.89(dd,J=18.6,2.2 Hz,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:204.3,172.5,165.4,163.3,162.8,160.8,139.48,139.45,131.5,131.4,128.73,128.71,127.4,127.3,126.1,126.0,116.1,115.93,115.90,115.7,81.3,56.6;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C17H12O2F2Na{[M+Na]+}309.0698,found 309.0699。

6e[19]:白色固體，收率60%,m.p.229～230 ℃;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:7.82～7.70(m,2H),7.45～7.31(m,6H),6.97(s,1H),6.74(s,1H),2.92(d,J=18.5 Hz,1H),2.68(d,J=18.4 Hz,1H);13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ:204.9,172.2,144.6,135.7,131.9,131.5,131.1,129.5,129.0,128.9,126.7,80.3,56.4;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C17H12O2Cl2Na{[M+Na]+}341.0107,found 341.0105。

6f[19]:黃色固體，收率73%,m.p.240～241 ℃;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:7.63～7.58(m,2H),7.48～7.42(m,4H),7.28～7.24(m,2H),6.90(s,1H),6.67(s,1H),2.84(d,J=18.4 Hz,1H),2.61(d,J=18.4 Hz,1H);13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ:204.9,172.3,145.1,131.9,131.8,131.7,131.5,129.5,127.1,124.7,120.5,80.3,56.3;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C17H12O2Br2Na{[M+Na]+}428.9096,found 428.9095。

6g[20]:白色固體，收率71%,m.p.129～130 ℃;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:7.53～7.46(m,2H),7.36～7.16(m,7H),7.13～7.05(m,1H),5.84(s,1H),2.52(q,J=7.4 Hz,1H),1.88(s,3H),1.03(d,J=7.3 Hz,3H);13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ:209.2,166.8,145.3,136.7,134.8,129.5,128.9,128.34,128.30,126.7,125.7,81.9,55.8,10.3,9.1;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C19H18O2Na{[M+Na]+}301.1199,found 301.1195。

6h:白色固體，收率62%,m.p.105～107 ℃;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:7.41(d,J=8.2 Hz,2H),7.17(d,J=8.2 Hz,2H),7.08(d,J=8.0 Hz,2H),7.00(d,J=8.0 Hz,2H),5.74(s,1H),2.44(q,J=7.3 Hz,1H),2.22(s,3H),2.18(s,3H),1.88(s,3H),1.00(d,J=7.3 Hz,3H);13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ:209.2,166.9,142.5,138.4,136.0,135.5,132.0,129.6,128.94,128.93,125.5,81.8,55.9,21.3,21.0,10.3,9.1;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C21H22O2Na{[M+Na]+}329.1512,found 329.1512。

6i:白色固體，收率65%,m.p.143～145 ℃;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:7.43(d,J=9.0 Hz,2H),7.13(d,J=8.8 Hz,2H),6.78(d,J=8.9 Hz,2H),6.69(d,J=8.9 Hz,2H),5.65(s,1H),3.64(s,3H),3.59(s,3H),2.36(q,J=7.3 Hz,1H),1.83(s,3H),0.93(d,J=7.3 Hz,3H);13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ:209.1,166.5,159.7,157.9,137.6,135.1,131.4,127.0,126.7,113.8,113.7,81.6,55.9,55.5,55.3,10.5,9.1;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C21H22O4Na{[M+Na]+}361.1410,found 361.1412。

6j[20]:白色固體，收率66%,m.p.181～182 ℃;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:7.75～7.66(m,2H),7.41～7.16(m,6H),6.93(s,1H),6.20(s,1H),1.16(s,3H),0.42(s,3H);13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ:210.3,171.0,143.6,132.7,130.7,130.0,128.7,128.5,127.3,126.6,125.8,85.7,55.3,24.4,21.6;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C19H18O2Na{[M+Na]+}301.1199,found 301.1198。

6k[21]:白色固體，收率69%,m.p.144～145 ℃;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:7.76(d,J=9.0 Hz,4H),6.93(d,J=9.0 Hz,4H),6.83(s,1H),6.12(s,1H),3.79(s,3H),3.76(s,3H),1.19(s,3H),0.47(s,3H);13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ:210.2,170.9,161.3,158.3,135.8,132.0,127.0,125.1,124.2,114.2,113.7,85.4,55.7,55.4,55.1,24.4,21.7;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C21H22O4Na{[M+Na]+}361.1410,found 361.1412。

6l[21]:白色固體，收率71%,m.p.147～148 ℃;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:7.56(d,J=8.0 Hz,4H),7.05(d,J=8.0 Hz,4H),6.77(s,1H),6.03(s,1H),2.19(s,3H),2.17(s,3H),1.08(s,3H),0.35(s,3H);13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ:210.3,171.2,140.8,140.6,136.2,130.1,129.9,129.3,129.0,125.8,125.5,85.9,55.1,24.3,21.7,21.4,21.0;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C21H22O2Na{[M+Na]+}329.1512,found 329.1515。

2 結果與討論

2.1 反應條件優化

為優化化合物6a～6l的合成條件，以6a的合成為模型，考察溶劑、反應溫度、堿、堿的用量及反應時間對6a收率的影響，結果見表1。

表1 6a合成條件的優化Table 1 Optimization of reaction conditions for synthesizing 6a

Scheme 2

Scheme 3

由表1可見，No.1～6為溶劑對6a收率的影響，結果表明：當DMSO作溶劑時，收率最高(42%，No.2);No.2，7～10為溫度對6a收率的影響，溫度為100 ℃時，收率最高(58%，No.9)，繼續升高反應溫度，收率未提高(58%，No.10);No.9,11～14為堿對6a收率的影響，結果表明KHCO3作堿時，收率最高(68%，No.13)；No.13,15～20為堿的用量對6a收率的影響，當堿的用量為3當量時，收率最高(75%，No.19)，增加堿的用量，收率未提高(75%，No.20)；No.19,21～24為反應時間對6a收率的影響，反應24 h，收率最高(80%，No.23)，延長反應時間，收率不再升高(79%，No.24)；

綜上所述，合成6a的最佳反應條件為：DMSO作溶劑，KHCO3作堿(3 eq.)，于100 ℃反應24 h。

2.2 底物拓展

在最佳反應條件下進行了底物拓展，如Scheme 1所示。我們對對稱的二芳基乙酮化合物進行了研究，發現不論是含有給電子基團(CH3，OCH3)的二芳基乙酮還是含有吸電子基團(F，Cl，Br)的二芳基乙酮都能與丙酮以中等至良好的產率獲得目標化合物6b～6f(42%～73%)。其中含吸電子的基團的二芳基乙酮所得到的目標化合物的收率明顯高于含給電子基團的二芳基乙酮。接著我們又對取代丙酮系列的產物進行了拓展，3-戊酮(5b)和甲基異丙基酮(5c)都能與不同取代基的二芳基乙酮以良好的產率得到預期的羥基環戊烯酮化合物6g～6l(62%～71%)，說明該反應具有很好的底物適用性。

2.3 分步實驗

首先以二苯基乙酮4a為原料，DMSO為溶劑，KHCO3為堿，100 ℃反應24 h，得到α-二酮中間體黃色固體7[24]，收率90%,m.p.94～95 ℃;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:8.02(d,J=8.0 Hz,4H),7.70(t,J=8.0 Hz,2H),7.55(t,J=8.0 Hz,4 H)；再以7和丙酮5a為原料，DMSO為溶劑，KHCO3為堿，100℃反應12 h，得到羥基環戊烯酮6a，收率80%，兩步總收率72%(Scheme 2)，低于一鍋法收率。

2.4 反應機理

根據以上實驗結果，我們提出了一個可能的反應機理(Scheme 3)。首先二苯乙酮4a在KHCO3和DMSO的作用下被氧化成α-二酮中間體7，隨后丙酮5a在KHCO3的作用下生成雙碳負離子中間體8，雙碳負離子中間體8進攻二苯乙酮的羰基碳發生羥醛縮合得到中間體9，再脫去一分子水得到產物6a。

以二芳基乙酮和取代丙酮為原料，經二芳基乙酮的氧化和羥醛縮合兩個過程一鍋法合成了羥基環戊烯酮化合物。該方法具有原料易得、反應步驟短、條件溫和和轉化率高等優點。