新型1,5-二芳基四氫吡咯烷衍生物的合成

王 敏,于姝燕,李 斌,王建華,陳建平,布 仁

(內蒙古醫科大學 藥學院，內蒙古 呼和浩特 010110)

吡咯烷類化合物是自然界中廣泛存在的一類含氮五元雜環化合物，主要以生物堿的形式存在于益母草、黨參、古柯等天然產物中，具有祛痰、鎮咳、降壓、抗癌等多種生物活性[1-3]。吡咯烷的化學性質與胺類化合物相似，主要應用于醫藥、化工、食品、材料、紡織等多個領域[4-7]。另外，吡咯烷也是構成有機合成催化劑的重要結構單元，如不對稱合成[8]。

目前，吡咯烷類化合物主要通過環丙烷的1,3-偶極環加成反應合成。反應底物為環丙烷與各種含氮雙鍵或三鍵化合物[9]。然而，這類底物的合成難度較大，不利于反應拓展。因此，發展新的方法學合成吡咯烷具有重要的現實意義。

1,3,5-三嗪烷是一類氮上連有芳基或烷基的飽和三嗪衍生物，可通過甲醛和各種胺經縮合反應得到，在路易斯酸的條件下能夠原位產生氮雜苯乙烯。1,3,5-三嗪烷性質穩定，易于制備，可參與多種胺甲基化反應和環加成反應，合成含氮雜環化合物[10-11]。Zheng等[12]報道了1,3,5-三嗪烷衍生物反電子需求的[4+2]環合反應，可合成喹唑啉類化合物；Wertz等[13]報道了1,3,5-三嗪烷與環丙烷的雙胺化反應；Xu等[14-15]以金催化烯炔酮和1,3,5-三嗪烷衍生物發生環加成反應，合成了呋喃并氮雜七元環化合物；Liu等[16]報道了以環丙烷與三嗪烷衍生物的環加成反應；Sun等[17-18]報道了1,3,5-三嗪烷衍生物與重氮酯的[4+1]/[4+3]環加成反應，以及三嗪烷與腙的[2+1+2]的環加成反應；Wang[19]和Zhang[20]等報道了1,3,5-三嗪烷衍生物與氮雜環丙烷的C—C鍵裂解[3+2]環加成反應。

Scheme 1

本文以芳基取代環丙烷為原料，與1,3,5-三嗪烷衍生物進行[3+2]環加成反應，高效合成了一系列1,5-二芳基四氫吡咯烷衍生物(3a～3h,Scheme 1),其中化合物3f，3g，3h為新化合物，產物收率70%～97%，其結構經1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI)表征。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

ZF7型紫外分析儀；VXR-600 MHz型核磁共振儀(CHCl3為溶劑，TMS為內標)；Agilent 1260型高效液相色譜儀；Q-Exactive型超分辨質譜儀。

取代環丙烷和三芳基六氫-1,3,5-三嗪烷衍生物參照文獻[16]方法合成；路易斯酸，麥克林試劑公司；雙噁唑啉配體(BOX)，大賽璐手性試劑公司；其余所用試劑均為分析純。

1.2 3a～3h的合成通法

向干燥的試管中加入BOX和Cu(OTf)2，加入二氯甲烷0.5 mL，攪拌下反應1 h。氮氣保護下，加入相同當量的1,3,5-三嗪烷衍生物和環丙烷，攪拌下反應至終點(TLC跟蹤)。旋蒸除溶，殘余物經硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚=1/10,V/V)純化得3a～3h。

1,5-二苯基吡咯烷-3,3-二甲酸甲酯(3a)：無色油狀液體，收率70%；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.32～7.27(m,2H),7.14～7.11(m,3H),7.07～7.04(m,2H),6.62～6.59(m,1H),6.47(d,J=8.1 Hz,2H),4.77(dd,J=8.0 Hz,5.6 Hz,1H),4.44(d,J=9.8 Hz,1H),3.80(d,J=9.9 Hz,1H),3.69(s,3H),3.48(s,3H),3.22(dd,J=13.0 Hz,8.1 Hz,1H),2.50(dd,J=13.0 Hz,5.5 Hz,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:169.8,169.6,146.7,142.3,128.3,126.7,126.1,125.8,115.5,111.2,63.3,59.5,55.5,53.2,52.9,42.8;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C20H21NO4Na{[M+Na]+}362.1363,found 362.1367。

1-(4-甲基苯基)-5-苯基吡咯烷-3,3-二甲酸甲酯(3b)：無色油狀液體，收率89%；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.32～7.27(m,2H),7.20～7.18(m,3H),7.18～7.15(m,2H),6.69～6.67(m,1H),6.52(d,J=8.0 Hz,2H),4.89(dd,J=8.0 Hz,5.6 Hz,1H),4.47(d,J=9.8 Hz,1H),3.94(d,J=9.9 Hz,1H),3.79(s,3H),3.45(s,3H),3.15(dd,J=13.0 Hz,8.1 Hz,1H),2.49(dd,J=13.0 Hz,5.5 Hz,1H),2.30(s,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:169.5,169.0,146.5,142.5,127.9,128.6,126.0,125.8,116.9,112.2,61.3,58.4,54.5,53.2,52.8,41.8,22.2 ;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C20H21NO4Na{[M+Na]+}362.1363,found 362.1367。

1-(4-氟苯基)-5-苯基吡咯烷-3,3-二甲酸甲酯(3c)：無色油狀液體，收率92%；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.20～7.18(m,2H),7.13～7.08(m,3H),6.96(d,J=8.9 Hz,2H),6.31(d,J=8.9 Hz,2H),4.70～4.68(m,1H),4.31(d,J=9.9 Hz,1H),3.82(d,J=9.9 Hz,1H),3.66(s,3H),3.44(s,3H),3.02(dd,J=13.1 Hz,8.0 Hz,1H),2.48(dd,J=13.1 Hz,5.8 Hz,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:169.9,168.2,145.0,142.2,128.7,127.7,126.9,124.9,121.5,114.2,61.4,58.3,53.6,52.9,51.8,42.9;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C20H20NO4FK{[M+K]+}396.1008,found 396.1002。

1-(4-氯苯基)-5-苯基吡咯烷-3,3-二甲酸甲酯(3d)：無色油狀液體，收率97%；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.29～7.26(m,2H),7.21～7.19(m,1H),7.18～7.17(m,2H),7.09(d,J=9.1 Hz,2H),6.41(d,J=9.1 Hz,2H),4.78(dd,J=7.8 Hz,6.0 Hz,1H),4.36(d,J=9.8 Hz,1H),3.91(d,J=9.8 Hz,1H),3.76(s,3H),3.54(s,3H),3.11(dd,J=13.2 Hz,8.1 Hz,1H),2.46(dd,J=13.1 Hz,5.9 Hz,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3) δ:170.4,169.8,144.1,142.1,128.8,128.9,127.4,126.9,124.0,115.3,62.5,57.4,54.7,53.4,53.9,42.8;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C20H20NO4ClNa{[M+Na]+}396.0973,found 396.0972。

1-(4-溴苯基)-5-苯基吡咯烷-3,3-二甲酸甲酯(3e)：無色油狀液體，收率92%；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.18～7.15(m,2H),7.13～7.11(m,1H),7.07～7.06(m,4H),6.26(d,J=9.0 Hz,2H),4.78(dd,J=8.1 Hz,6.1 Hz,1H),4.39(d,J=9.8 Hz,1H),3.82(d,J=9.8 Hz,1H),3.75(s,3H),3.63(s,3H),3.12(dd,J=13.1 Hz,8.0 Hz,1H),2.47(dd,J=13.1 Hz,5.8 Hz,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:169.3,1683,145.4,141.9,131.5,128.7,126.2,125.7,114.8,109.0,77.3,76.1,75.9,62.3,58.3,55.5,52.23,51.9,41.2;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C20H20NO4BrNa {[M+Na]+}440.0468,found 440.0467。

1-(3-甲基苯基)-5-(4-甲基苯基)吡咯烷-3,3-二甲酸甲酯(3f)：無色油狀液體，收率75%；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.32～7.17(m,2H),7.14～7.11(m,3H),7.07～7.04(m,2H),6.62～6.59(m,1H),6.43(d,J=8.0 Hz,2H),4.85(dd,J=8.1 Hz,5.7 Hz,1H),4.37(d,J=9.7 Hz,1H),3.84(d,J=9.9 Hz,1H),3.68(s,3H),3.44(s,3H),3.03(dd,J=13.0 Hz,8.1 Hz,1H),2.49(dd,J=13.1 Hz,5.1 Hz,1H),2.29(s,3H),2.21(s,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3) δ:169.9,169.2,146.5,141.5,127.8,127.6,127.0,124.8,115.9,112.2,61.4,58.4,53.5,53.2,51.8,41.8,22.0,21.9;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C22H25NO4Na{[M+Na]+}390.1676,found 390.1676。

1-(3,4-二甲基苯基)-5-(4-甲基苯基)吡咯烷-3,3-二甲酸甲酯(3g)：無色油狀液體，收率81%；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.32～7.17(m,2H),7.14～7.11(m,3H),7.07～7.04(m,2H),6.62～6.59(m,1H),6.42(d,J=8.1 Hz,2H),4.75(dd,J=8.0 Hz,5.6 Hz,1H),4.37(d,J=9.8 Hz,1H),3.84(d,J=9.9 Hz,1H),3.68(s,3H),3.44(s,3H),3.03(dd,J=13.0 Hz,8.1 Hz,1H),2.49(dd,J=13.0 Hz,5.5 Hz,1H),2.23(s,3H),2.22(s,3H),2.09(s,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:169.4,168.0,146.5,141.5,128.9,127.6,126.0,125.8,116.9,113.2,61.3,58.3,54.5,52.3,51.9,41.8,22.3,21.9,21.8;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C23H28NO4{[M+H]+}382.2013,found 382.2017。

1-(3-甲氧基苯基)-5-(4-甲基苯基)吡咯烷-3,3-二甲酸甲酯(3h)：無色油狀液體，收率89%；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.4～7.12(m,4H),6.81(d,J=8.7 Hz,2H),6.69～6.66(m,1H),6.50(d,J=7.9 Hz,2H),4.78(dd,J=7.9 Hz,5.6 Hz,1H),4.43(d,J=9.8 Hz,1H),3.89(d,J=9.9 Hz,1H),3.75(d,J=5.5 Hz,6H),3.55(s,3H),3.07(dd,J=13.0 Hz,8.0 Hz,1H),2.53(dd,J=13.0 Hz,5.5 Hz,1H),2.20(s,3H);13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ:171.5,171.1,168.5,147.6,136.9,129.9,128.9,117.9,114.4,112.2,62.8,58.5,54.3,54.2,53.9,52.9,43.0,20.9;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C22H26NO5{[M+H]+}384.1805,found 384.1809。

2 結果與討論

2.1 反應機理

反應底物1,3,5-三嗪烷在溶劑中可自然形成穩定的氮亞甲基苯胺。在催化劑作用下，環丙烷斷鍵開環，斷裂的C—C鍵與路易斯酸形成1,3-偶極子，再與三嗪烷形成的氮亞甲基苯胺發生合環加成，得到吡咯烷衍生物。

2.2 反應條件優化

考察了BOX配體(Chart 1)、銅路易斯酸和反應溶劑等因素對不對稱催化體系的影響，結果見表1。由表1可知，首先，以L1作為配體，Cu(OTf)2為催化劑，反應能以70%的收率獲和25%的ee值獲得目標產物。隨后，以Cu(OTf)2為路易斯酸篩選了BOX配體，以提高反應的選擇性。L2選擇性相對更好，能夠以35%的ee值獲得目標產物。通過溶劑的篩選發現二氯甲烷是最好的反應溶劑，但溶劑并未明顯提高反應的收率和選擇性。因此，最優反應條件為：Cu(OTf)2為催化劑、L2為配體、二氯甲烷為溶劑，在室溫下進行反應。

表1 反應條件篩選*Table 1 Reaction condition screening

*NA:Not applicable;NR:No reaction。

Chart 1

2.3 底物普適性

底物1,3,5-三嗪烷衍生物中取代氮原子的芳基上連有供電子基(如甲基、甲氧基等)，或是連吸電子基(鹵素等)，均具有良好的反應活性，能以較高的收率(70%～97%)合成目標化合物。

在考察底物普適性的過程中并未得到具有手性的吡咯烷衍生物。分析原因可能是在路易斯酸的存在下環丙烷開環形成兩性離子鹽中間體，該中間體能夠進一步親核進攻三嗪烷原位生成的亞胺碳原子，隨后氮負離子親核進攻碳正離子實現關環，進而合成了消旋化的吡咯烷衍生物。

報道了一種以1,3,5-三嗪烷和環丙烷為原料，經1,3-偶極環加成反應合成吡咯烷衍生物的新方法。反應高效合成了一系列1,5-二芳基四氫吡咯烷衍生物(3a～3h,其中化合物3f，3g，3h為新化合物)。