OHSS 高風險患者首次凍融單胚胎或單囊胚移植后臨床結局分析

趙曼林，胡月新，楊倩蓉，許偉標，韋 燾，黃 芩

（1）珠海市婦幼保健院生殖中心，廣東珠海 519000；2）昆明醫科大學科技成果孵化中心；3）護理學院；4）圖書館；5）教務處，云南 昆明 650500）

卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyper stimulation syndrome，OHSS）是一種醫源性疾病[1]，最常發生于輔助生殖技術過程中為獲得多個卵泡發育，從而提高成功率而實行控制性超排卵后。嚴重者可引起血液濃縮、胸腹水、肝腎功能損壞、血栓形成、成人呼吸窘迫綜合征，甚至死亡[2-3]。懷孕可增加OHSS 的發生、加重病情，故高風險女性取卵形成胚胎后，可取消本周期新鮮胚胎移植，全部胚胎冷凍保存，擇期做凍胚移植。全胚冷凍保存[4-6]，這是近年來為了防止OHSS，臨床應用很廣泛的一個方案，這個策略可以顯著降低遲發型OHSS 的發生率，防治懷孕后病情遷延加重，降低了圍產期并發癥，改善了新生兒結局，并減少宮外孕、早產、低體重兒的風險。Atkinson 等[7]的研究表明冷凍全部優質胚胎可以有效防止OHSS 的發生，并且在凍融胚胎移植后可以獲得好的妊娠結局。本研究回顧性分析OHSS 高風險患者首次凍融D3 胚胎與D5 囊胚移植的臨床結局，以對臨床應用做出參考。

1 資料與方法

1.1 基本資料

以2015 年1 月至2017 年12 月在珠海市婦幼保健院生殖中心行試管嬰兒（in-vitro fertilization IVF）后因OHSS 高風險行全胚冷凍且冷凍胚胎中有D3 胚胎和D5 囊胚的患者。OHSS 高危患者納入標準：扳機日E2≥11 010 pmol/L（3 000 pg/mL），或獲卵數≥15，或在移植日出現腹脹、少尿，血象顯示高凝狀態，B 超顯示患者有腹水、雙側卵巢體積明顯增大的患者。首次冷凍復蘇周期且冷凍胚胎中有D3 胚胎和D5 囊胚。排除標準：移植日發現宮腔積液、子宮內膜薄的患者。移植日因孕酮升高行全胚冷凍者。因輸卵管積水而行全胚冷凍者。黃體期方案促排卵而行全胚冷凍者。

1.2 方法

（1）促排卵方案：超排卵方法：常規長方案月經黃體中期常規用短效或長效GnRH-a（長效GnRH-a 1.25～1.875 mg，短效GnRH-a 0.1 mg），降調節，降調節后14～20 日應用肌肉注射促性腺激素（Gn）：重組促卵泡素（r-FSH，果納芬，75 IU/支，瑞士雪蘭諾公司）或尿促卵泡素（麗申寶，75 IU／支，中國麗珠醫藥公司）或（和）尿促性腺激素（HMG 75 IU/支，中國麗珠醫藥公司）。陰道B 超監測卵泡發育情況，當主導卵泡直徑≥18 mm 時注射艾澤250 μg（瑞士雪蘭諾公司），36～38 h 后經陰道取卵。（2）凍融胚胎移植周期子宮內膜的準備：月經規律正常患者于月經第8 日開始陰道B 超監測排卵，優勢卵泡破裂后第3 日為FET 日進行凍融胚胎移植。排卵障礙和月經不規律患者采用激素替代治療（HRT），內膜厚度≥8 mm 時加用黃體酮，3 d 后行胚胎移植。（3）胚胎冷凍、復蘇和移植：胚胎凍融方法及胚胎評分[8]：①胚胎冷凍：全部胚胎及囊胚進行玻璃化快速冷凍[9]；②胚胎復蘇：于FET 日復蘇胚胎，胚胎或囊胚復蘇后后進行移植；③胚胎評分標準[10]：A 級胚胎：細胞大小均勻，形狀規則，透明帶完整。胞質均勻清晰，沒有顆粒現象，碎片0～5%之間；B 級胚胎：細胞大小略不均勻，形狀略不規則了，胞質可有顆粒現象，碎片在6%～20%之間；C 級胚胎：細胞大小明顯不均勻，可有明顯的形狀不規則，胞質可有顆粒現象，碎片在21%～50%之間；D 級胚胎：細胞大小嚴重不均勻，胞質可有嚴重顆粒現象，細胞碎片超過50%；（4）妊娠判斷：D3 胚胎移植后2 周，D5 囊胚移植后12 d，檢驗血人絨毛膜促性腺激素判斷是否妊娠。陽性者2～3 周后B 超觀察妊娠囊數目和胎心搏動，宮內見胎心搏動確定是否為臨床妊娠；（5）分組：分為四組：A 組33 例：凍融移植1 枚D3 胚胎患者（單胚胎移植組）；B 組36 例：凍融移植1 枚D5囊胚患者（單囊胚移植組）；C 組496 例：凍融移植2 枚D3 胚胎患者（雙胚胎移植組）；D 組36例：凍融移植2 枚D5 囊胚患者（雙囊胚移植組）。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 患者妊娠情況比較

單囊胚移植組（B 組）的臨床妊娠率較雙胚胎移植組（C 組）和雙囊胚移植組（D 組）略低，但差異無統計學意義（P＞0.05），單囊胚移植組（B組）的種植率在4 組患者中最高，其種植率較雙胚胎移植組（C 組）明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。單囊胚移植組（B 組）和單胚胎移植組（A 組）的多胎率、單卵雙胎率、三胎率宮外孕率均為零，單囊胚移植組（B 組）和單胚胎移植組（A 組）的多胎率明顯低于雙胚胎移植組（C 組）和雙囊胚移植組（D 組），差異有統計學意義（P＜0.01），見表1。

表1 妊娠情況比較（±s）Tab.1 Comparison of pregnancy status（±s）

表1 妊娠情況比較（±s）Tab.1 Comparison of pregnancy status（±s）

與C 組比較，*P＜0.05，與A 組和B 組比較，**P＜0.01。

2.2 胎兒及新生兒情況比較

雙囊胚移植組（D 組）的流產率較單胚胎移植組（A 組）和單囊胚移植組B（B 組）明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。雖然雙囊胚移植組（D 組）的抱嬰率較單胚胎移植組（A 組）和單囊胚移植組B（B 組））高（P＜0.05），但是雙胚胎移植組（C 組）和雙囊胚移植組（D 組）的新生兒早產率較單胚胎移植組（A 組）和單囊胚移植組B（B 組）明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。新生兒出生孕周、新生兒出生單胚胎移植組（A 組）和單囊胚移植組B（B 組）較雙胚胎移植組（C 組）和雙囊胚移植組（D 組）高，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 胎兒及新生兒情況比較（±s）Tab.2 Comparison of fetal and neonatal conditions（±s）

表2 胎兒及新生兒情況比較（±s）Tab.2 Comparison of fetal and neonatal conditions（±s）

與A 組和B 組比較，*P＜0.05。

3 討論

當前，OHSS 的發病機理尚不明確，治療缺乏有效的手段，對于OHSS 的發生，以預防為主。臨床上，OHSS 患者的雌激素高水平狀態和孕激素雌激素的比例失衡會降低子宮內膜的容受性，與對OHSS 高風險患者的優質胚胎及囊胚進行全胚冷凍，是預防OHSS 發生的主要方法[11]。本研究顯示對OHSS 高風險患者進行凍融胚胎或囊胚移植，可以獲得令人滿意的臨床妊娠率，能明顯減少OHSS發生。多胎妊娠、宮外孕是IVF 技術運用過程中不可避免的并發癥，對于OHSS 高風險患者，由于其獲卵數多，其優質胚胎和囊胚的形成多。在提高OHSS 高風險患者臨床妊娠率的同時，預防多胎妊娠、宮外孕的發生顯得非常重要[12-14]。本研究顯示單囊胚移植組（B 組）和單胚胎移植組（A 組）的多胎率、單卵雙胎率、三胎率、宮外孕率均為零，單囊胚移植組（B 組）和單胚胎移植組（A組）的多胎率明顯低于雙胚胎移植組（C 組）和雙囊胚移植組（D 組），差異有統計學意義（P＜0.01）。此外，本研究顯示，無論是單囊胚移植組和還是雙囊胚移植組均無宮外孕發生，這可能與囊胚更適合宮腔生長環境有關，或者由于囊胚體積過大而無法通過輸卵管口，具體原因有待進一步研究。OHSS 高風險患者行全胚冷凍后可以有效預防OHSS 的發生，并且在凍融胚胎或囊胚移植后可以獲得好的妊娠結局。對OHSS 高風險患者，將獲得的所有胚胎和囊胚行玻璃化冷凍，以及在隨后的周期進行解凍和移植，可以獲得比新鮮移植更好的妊娠結局，降低了中重度OHSS 和異位妊娠的發生率，提高了輔助生殖的安全性。

OHSS 高風險患者全胚冷凍后，首次凍融胚胎移植時，怎樣選擇移植的胚胎，選擇移植單胚胎或單囊胚，還是選擇移植雙胚胎或雙囊胚，不同的選擇可能有不同的結局。移植多個胚胎或囊胚后，多胎妊娠率明顯升高，與之相關的妊娠并發癥和妊娠風險增加，為了減少多胎妊娠和產科并發癥的發生率，減少移植胚胎的數量是最有效的措施[15-16]。本研究回顧性分析OHSS 高風險患者首次凍融胚胎與囊胚移植的臨床結局，結果顯示單囊胚移植組（B 組）的臨床妊娠率較雙胚胎移植組（C 組）和雙囊胚移植組（D 組）略低，但差異無統計學意義（P＞0.05），單囊胚移植組（B 組）的種植率在4 組患者中最高，其種植率較雙胚胎移植組（C 組）明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。囊胚培養能使胚胎和女性子宮內膜的發育更加同步，更符合女性生殖生理的自然環境特點，減少了母胎之間不利的影響因素，具有較高的著床和妊娠潛能[17]。雙囊胚移植組（D 組）的流產率較單胚胎移植組（A 組）和單囊胚移植組B（B組）明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。De Miller 等[18-19]的研究表明選擇性單胚胎移植可以明顯降低胎兒早期自然流產的發生概率。Kwek 等［20］發現，與雙囊胚移植相比，單囊胚移植不影響妊娠率，但能顯著降低多胎妊娠率。本研究中雖然雙囊胚移植組（D 組）的抱嬰率較單胚胎移植組（A 組）、單囊胚移植組B（B 組））高（P＜0.05），但是雙胚胎移植組（C 組）和雙囊胚移植組（D組）的新生兒早產率較單胚胎移植組（A 組）和單囊胚移植組B（B 組）明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。新生兒出生孕周、新生兒出生單胚胎移植組（A 組）和單囊胚移植組B（B 組）較雙胚胎移植組（C 組）和雙囊胚移植組（D 組）高，差異無統計學意義（P＞0.05）。多胎妊娠會給母嬰均來許多并發癥，如妊娠期高血壓疾病，妊娠期糖尿病，胎兒生長受限，低出生體重兒和早產兒。移植胚胎數目越多，越容易多胎妊娠，而早產是又多胎妊娠最常見的并發癥，早產兒胎齡、體重極低甚至發生腦癱及新生兒死亡的發生率均比單胎妊娠高[21-22]。

因此，凍融單胚胎或單囊胚移植可以顯著降低多胎率，減少妊娠并發癥的發生，而且也能獲得較雙胚胎或雙囊胚移植更好的臨床結局。