伊布利特的電生理作用及臨床應用進展

楊雅舒，宋旭東，劉 磊，闕冬冬，余文杰，楊平珍

（南方醫科大學珠江醫院心血管內科，廣東廣州 510282）

心房顫動（房顫）是臨床上一種常見的心律失常，給社會和家庭帶來了沉重的負擔。伊布利特作為臨床上較為常用的抗心律失常藥物，較多地應用于房顫、房撲的轉復。伊布利特是一種甲基磺酰胺的衍生物，結構與索他洛爾類似，為III 類抗心律失常藥[1]，由于其電生理作用機制具有一定獨特性，導致心肌細胞的動作電位時程（action potential daration，APD）延長，以及有效不應期(effective refractive period，ERP)增加，進而發揮抗心律失常的作用。隨著近年來科技的進步及研究的深入，伊布利特這一藥物也引發了人們更多的認識與關注。

1 藥理作用

同其他III 類抗心律失常藥物一樣，伊布利特主要作用于K+通道[1]。由于心臟不同組織中細胞結構特點的差異，導致伊布利特對于不同組織所產生的作用效果不同，進而發揮作用。

1.1 對離子通道的作用

心肌細胞動作電位共分為五個時相：0 相即除極期，此期Na+大量迅速內流；1 相即快速復極初期，此期有短暫的K+外流和Cl-內流；2 相即緩慢復極期，亦或稱作平臺期，Ca2+和少量Na+內流與少量K+和Cl-外流形成平衡，即所謂平臺期，而在平臺期的后期階段，延遲整流鉀通道（IKr）打開并允許心肌細胞在鈣電流下降時開始復極化；3相即快速復極期，此期鉀通道（IKr）打開，K+大量外流；4 相即靜息期，此期由Na+/K+ATP 酶支配，回歸靜息膜電位。

伊布利特的主要電生理作用即抑制3 相（快速復極期）的K+外流[2]，即高度選擇性地阻斷了鉀通道（IKr），延緩3 相復極化的進程，延長了動作電位時程。除此之外，伊布利特還具有促進2 相（平臺期）Ca2+和Na+內流的作用[3-4]。基于這兩種作用效果，導致了心肌細胞的動作電位時程（APD）延長，以及有效不應期（ERP）增加，進而發揮抗心律失常的作用。

1.2 對心肌組織的作用

無論是對于心肌細胞的電活動，還是心臟的特殊傳導系統的電傳導，伊布利特均有抑制作用。

1.2.1 對心臟傳導系統的作用伊布利特對于心臟傳導系統的電生理作用，主要體現在減慢竇房結的自律性[5]、抑制房室結及浦肯野纖維的電傳導及延長旁路的有效不應期。在Glatte 等的研究中[6]，通過對給予伊布利特后的患者進行電生理檢查，發現伊布利特不僅具有延長房室結、浦肯野纖維不應期的作用，亦具有延長旁道不應期的效果，故而伊布利特可降低預激綜合征患者心動過速發生的比例。

1.2.2 對心肌細胞的作用總的說來，伊布利特對于心肌細胞的電活動具有抑制作用，但體現在心房肌細胞和心室肌細胞作用效果有所差異。對于心室肌細胞而言，伊布利特具有延長動作電位有效不應期及復極化過程的作用。Wood 等[9]通過對55 名可誘發單型性持續性室速的冠心病患者予不同劑量的伊布利特后，在48 名可評估患者中，21 名（44%）患者在電生理檢查時無法誘發持續性室速。同時，試驗證實，靜脈應用伊布利特后，心室有效不應期、QTc 間期和心室單相動作電位持續時間均有延長。在Buchanan 等[10]的另一項研究證實，伊布利特可延長心室不應期及動作電位時間，因此具有抗室性心律失常及降低除顫閾值的作用。Mauricio 等[11]的研究亦證實了伊布利特應用于難治性惡性室性心律失常的可能性。

相應地，伊布利特對于心房肌細胞的電生理作用，在高峰等[12]對犬進行動物實驗的研究中得以闡述，伊布利特可以延長心房肌細胞不應期以及心房肌電傳導的速度及折返周長。而在延長有效不應期方面，伊布利特對心房的作用約為心室的10 倍[13]，故常用于房性心律失常。

亦有研究通過運用伊布利特轉復房顫或房撲心律，分析發現，QTc 延長的幅度并不能作為是否復律的預測因素[14]。而QTc 代表著心室復極化，這也進一步說明，相同劑量的伊布利特對于心房肌與心室肌的作用程度是不同的。對于心房肌效果更顯著這一特點，決定了伊布利特被更多地應用于房性心律失常的轉復。

1.3 藥代動力學

伊布利特的藥物代謝有其自身特點，即在肝臟中首過效應明顯，從而其生物利用率較低，故只有靜脈注射途徑給藥，而無口服劑型[3]。研究表明，伊布利特的半衰期平均為6 h（2～12 h），80%的原藥經肝臟代謝，且大部分代謝產物無抗心律失常活性，約5%～10%的藥物以原藥形式經尿液排出[15]。

2 臨床應用

2.1 用法用量

伊布利特不同的用量導致其不同的藥物作用效果，在Ellenbogen 等[11]的臨床研究中，200 名房撲或房顫患者（心律失常持續時間為3 h～90 d）隨機分入安慰劑組及伊布利特0.005 mg/kg、0.010 mg/kg、0.015 mg/kg 和0.025 mg/kg 組。結果發現，復律成功率分別為3%和12%，33%，45%和46%，其中安慰劑組和伊布利特0.005 mg/kg 組的轉復成功率均低于其他劑量組（P＜0.05）。值得注意的是，不良反應（多形性室速）的發生與血藥濃度無明顯相關性。

綜合考慮各種因素后，目前推薦的伊布利特用量為體重60 kg 以下的患者按0.01 mg/kg 給藥，60 kg 以上的患者劑量為1 mg，緩慢靜脈注射（持續時間10 min 以上）；復律或出現室性心律失常時停藥；若給藥10 min 后未復律，可再次給予相同劑量的伊布利特[13]。

2.2 房顫及房撲中的應用

2.2.1 新發房顫房撲轉復結合伊布利特的作用特點，其具有延長心肌細胞動作電位不應期進而阻斷折返環的作用，且對于心房的作用遠大于心室，故而常用于房性心律失常。大量臨床試驗研究也證實，伊布利特能快速有效地轉復新發的房顫及房撲。據報道，伊布利特轉復新發房顫或房撲的有效率為50%～70%[16]，對于兒童患者，伊布利特轉復房顫或房撲的成功率接近成人人群[17]。同時，伊布利特亦可降低房顫電復律所需要的能量[14]。

2.2.2 聯合手術應用伊布利特不止限于單純地應用于臨床，與包括射頻消融和外科手術等方式的聯合使用，能更大程度上提高作用效果。（1）聯合導管射頻消融術的應用：在房顫的射頻消融治療過程中，聯合應用伊布利特的作用效果在Wang M等[18]的臨床試驗中得以證實。對持續性房顫患者進行射頻消融手術時，首先進行雙側環肺靜脈隔離，然后應用伊布利特進行復律，復律后對心房進行基質改良。結果表明，該手術策略有效地提高了患者術后竇性心律的維持率。在Enriquez Andres 等[19]的另一項研究中，則證實了應用伊布利特后進行逐步消融可提高長程持續性房顫患者的竇性心律轉復成功率。最近的一項臨床研究表明，伊布利特合理應用在射頻消融治療持續性房顫的過程中，可達到優化手術過程而提高效率的目的[20]。故在臨床實際工作中，可考慮伊布利特藥物使用與射頻導管消融相結合，達到更好的療效；（2）聯合外科消融手術的應用：不僅僅是與射頻導管消融手術相結合，另有更多的臨床研究說明伊布利特與外科消融手術結合運用，能取得更理想的治療效果。宣海洋等[21]在體外循環支持下對15 例心臟瓣膜病合并持續性房顫的患者進行了心臟瓣膜置換術+改良沖洗式雙極射頻消融手術，術后仍為房顫心律，分別在10 min 內均速緩慢靜脈注射1 mg 伊布利特，如未轉復，則間隔30 min 后重復給藥1 次。結果顯示60 min 內轉復11 例，轉復率為73.3%；4 h 內轉復14例，轉復率為93.3%，僅有1 例轉復無效，均無嚴重不良反應。故伊布利特用于房顫外科消融術后房顫的轉復是安全且有效的；（3）導管射頻消融術后應用：伊布利特不僅可用于新發房顫、房撲的轉復，對于導管射頻消融術后仍發作房顫的患者，亦可使用伊布利特進行心律轉復。陳宇等[22]探討了伊布利特對于導管射頻消融術后早期房顫患者的轉復作用，在43 例患者中，伊布利特轉復總有效率為88.37%，而不良反應發生率為6.78%，分別為低血壓、竇性心動過緩及竇性停搏，故伊布利特用于轉復消融術后房顫心律，是有效且安全的。

2.3 其他心律失常中的應用

從伊布利特的心臟電生理作用特點來說看，其對于除房顫、房撲之外的其他室上性心律失常也是有效的。Eidher U[23]的研究就表明，伊布利特對于單形性房速（不包括峽部依賴型房撲）的轉復也是有效的。因此，對于其他藥物難以轉復的房速等室上性心律失常，在安全的前提下，亦可考慮使用伊布利特。

3 與其他藥物對比

伊布利特作為一種III 類抗心律失常藥物，在轉復房顫、房撲等心律失常方面有著作用時間短、起效快等優勢，一些相應的臨床研究也從多方面說明了伊布利特這一特點。

3.1 與普魯卡因

研究表明，伊布利特轉復房顫、房撲的作用效果優且快于普魯卡因。Volgman 等[24]在一項臨床試驗中，將120 名持續時間為3 h 至90 d 的房顫或房撲患者隨機分為伊布利特組與普魯卡因組。結果顯示，在房撲患者中，伊布利特組的轉復成功率[76%（13/17）明顯高于普魯卡因組[14%（3/22）]；在房顫患者中，伊布利特組的轉復成功率[52%（22/43）]亦高于普魯卡因組[21%（8/38）]。其中，1 名伊布利特組患者出現室速，予電復律后恢復，7 名普魯卡因組患者出現低血壓反應。總體說來，在轉復房顫和房撲上，伊布利特相較于普魯卡因，具有更優的效果，且不良反應的發生率較低。

3.2 與胺碘酮

胺碘酮作為另一種III 類抗心律失常藥物，在臨床上的應用廣泛。然而，相關的研究表明，對于房顫的轉復，伊布利特的轉復率高于胺碘酮，且轉復時間較短。在宣海洋等[21]的臨床試驗中，隨機將外科消融術后仍為房顫的患者分為伊布利特組（15例）和胺碘酮組（18 例）。分別于10 min 內均速緩慢靜脈注射1 mg 伊布利特和150 mg 胺碘酮，如未轉復，則30 min 后均重復給藥1 次。結果顯示兩組使用藥物復律期間均未發生嚴重并發癥，伊布利特60 min 內和4 h 內轉復率均明顯高于胺碘酮組，且從平均轉復時間上來說，伊布利特組明顯短于胺碘酮組。

3.3 與普羅帕酮

普羅帕酮在臨床上常應用于室上性及室性心律失常的轉復。亦有研究表明，在房顫、房撲的轉復方面，伊布利特的作用效果優于普羅帕酮。鄭亞安等[25]將30 例新近發作（1 h～4 d）的房顫或房撲患者隨機分入伊布利特組和普羅帕酮組，結果顯示，伊布利特組轉復率（57.1%）高于普羅帕酮組轉復率（43.7%），且前者平均轉復時間（13.38±7.44）min 短于后者（19.43±19.55）min，兩組均未發生嚴重不良反應。

4 聯合用藥

在臨床上，合理的藥物聯合應用能達到提升治療效果、降低不良反應的目的。

4.1 與β 受體阻滯劑合用

有臨床試驗研究表明，β 受體阻滯劑聯合伊布利特轉復快速型心房顫動是安全且能提高療效的。在Fragakis 等[26]的臨床研究中，將90 名平均心率＞110 次/min 的房顫患者持續（17±35）d 隨機分為兩組，試驗組先予靜脈滴注艾司洛爾（短效β 受體阻滯劑）將心率降至100 次/min 以下后再予伊布利特復律治療，對照組直接予伊布利特復律，結果顯示，艾司洛爾聯合伊布利特轉復房顫的成功率[67%(29/44)]高于單純伊布利特轉復成功率[46%(21/46)](P=0.04)。同時，在艾司洛爾聯合伊布利特組中，有2 名患者出現短暫心臟停搏后恢復竇律；在單純伊布利特治療組中，出現了3例多形性室性心動過速。

4.2 與普羅帕酮合用

在Korantzopoulos 等[27]的隨機對照試驗研究中，普羅帕酮聯合伊布利特治療組的轉復率高于單純伊布利特治療組（71.4%&41.1%，P=0.004 4），而單獨使用伊布利特組轉復時間則短于聯合治療組（20 min&32 min，P=0.001 9）。故普羅帕酮聯合伊布利特的作用效果總體說來優于單獨應用伊布利特。

4.3 與胺碘酮合用

Dong Z 等[28]將79 例非瓣膜性慢性房顫患者隨機分為單純伊布利特治療組和靜脈注射胺碘酮聯合伊布利特治療組。結果顯示，胺碘酮聯合伊布利特治療組轉復成功率明顯高于單獨應用伊布利特治療組（71.8%vs 51.3%，P＜0.05），聯合治療組的室性心律失常風險低于單純伊布利特治療組。隨訪發現，胺碘酮聯合伊布利特治療組患者竇性心律維持時間（4.36±2.44）月明顯高于伊布利特組（2.34±1.75）月，P＜0.01。國外的研究亦證實，胺碘酮聯合伊布利特對于轉復持續性房顫，是更為有效且安全的[24]。

4.4 與硫酸鎂合用

Patsilinakos 等[30]將476 名擬接受藥物復律的房撲或房顫患者分為單純伊布利特治療組和硫酸鎂聯合伊布利特治療組，結果發現，聯合治療組的轉復比例高于單純伊布利特治療組（76.5% vs 67.3%，P=0.033），且伊布利特治療組出現室性心律失常的概率（7.4%）明顯高于聯合治療組（1.2%）（P=0.002），單純伊布利特治療組中有3.5%的患者出現尖端扭轉型室性心動過速，而聯合治療組中未出現該種情況（P=0.009）。故硫酸鎂與伊布利特合用提高了伊布利特的安全性，并從一定程度上提高了伊布利特的有效性。這也為更安全地應用伊布利特提供了一個新的思路。

5 不良反應

惡心是最常見的非心臟不良反應，而心臟的不良反應則以室性心律失常（室性早搏、單型性或多形性室性心動過速）為多[31]，少數患者可能出現房室傳導阻滯或心動過緩等情況[32]；在Nair 等[29]的回顧性研究分析中，應用伊布利特后出現尖端扭轉型室性心動過速達4%，而單形室性心動過速的風險高達4.9%。但出現這些情況后，均予藥物（硫酸鎂等）或電復律治療后可轉復。嚴密的心電監護以及適時適當的處理可有效避免伊布利特不良反應相關的嚴重后果。

6 小結

通過越來越多的基礎研究和臨床實踐，讓筆者對于伊布利特這一藥物應用有了更多的認識，也提供了更寬廣的應用思路。對于基礎研究而言，伊布利特由于其獨特的電生理特性，或可作為選擇性的阻滯劑，而研究過程中進行陰性對照的工具；而對于臨床應用而言，伊布利特的應用也不止于單純房顫、房撲的轉復，或可應用于更多的心律失常，如一些難治性惡性心律失常等。同時，在應用伊布利特的過程當中，應綜合考慮患者年齡、心電圖、電解質、基礎疾病等多方面因素，做好評估及監測，以及考慮藥物聯合運用，以減少或控制較嚴重的不良反應即室性心律失常的發生。