沙庫巴曲纈沙坦治療擴張型心肌病心力衰竭的療效

章體玲，張偉華，羅慶祎，夏洪穎，魯一兵

（1）昆明醫科大學附屬延安醫院，云南心血管病醫院心內科；2）心超室，3）藥學部，云南昆明 650051）

擴張型心肌病是一種異質性心肌病，臨床表現為心臟逐漸擴大、心室收縮功能降低、心衰、室性和室上性心律失常、傳導系統異常、血栓栓塞和猝死。其是引起心力衰竭、心律失常和猝死的常見疾病之一。雖然目前的基本治療已從早期強心、利尿、擴血管藥物轉變為神經內分泌抑制劑[1]，但是由于疾病病因不明，擴張型心肌病的治療現狀及預后仍不令人滿意，特別是發展至臨床心力衰竭階段[2-3]。沙庫巴曲纈沙坦鈉是一種雙效神經拮抗劑，其中纈沙坦通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統發揮擴血管、減少水鈉潴留的作用；而沙庫巴曲則是一種腦啡肽酶抑制劑，通過抑制腦啡肽酶的活性而增強利鈉肽系統的作用，起到排鈉利尿、擴張血管[4-11]的作用。PARADIGM-HF 試驗將沙庫巴曲纈沙坦與依那普利進行對比研究，結果顯示沙庫巴曲纈沙坦在降低主要心血管事件、心臟猝死風險以及30 d 內心衰再住院風險明顯優于依那普利。基于這樣的研究結果，中國2018 年擴張型心肌病治療指南將其作為Ⅰ類推薦，B 級證據[12]。然而，對于部分因擴張型心肌病引起心力衰竭的患者不能耐受血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）的副作用而選擇了血管緊張素受體阻滯劑（ARB），這部分選用ARB 治療人群與選用沙庫巴曲纈沙坦治療人群相比療效如何？目前針對沙庫巴曲纈沙坦進行的對照研究更多選擇ACEI 制劑，在與ARB制劑進行的對比研究相對較少、臨床治療經驗缺乏。故本研究旨在對比沙庫巴曲纈沙坦與纈沙坦對擴張型心肌病導致的慢性心力衰竭治療的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年10 月至2018 年9 月昆明市延安醫院心內科收治的擴張型心肌病心力衰竭患者95例。其中男性61 例（64.2%），女性34 例（35.8%），年齡33～75 歲，隨機分為觀察組（57例）和對照組（38 例）。二組患者在一般資料方面無明顯統計學差異（P＞0.05）。本研究符合《赫爾辛基宣言》[13]且患者知情同意。

入選標準：（1）符合2018 年中國擴張型心肌病診療指南中擴張型心肌病診斷[6]；（2）年齡≥18歲；（3）紐約心臟協會（NYHA）[14]心功能Ⅱ～Ⅲ級且左心室射血分數≤40%；（4）入院前已使用血管緊張素受體阻滯劑（ARB）藥物治療至少2周；（5）入院時收縮壓≥100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。

排除標準：（1）對沙庫巴曲纈沙坦過敏患者；（2）服用ACEI 類藥物者；（3）慢性心功能不全急性失代償期；（4）嚴重肝腎功能不全；（5）血鉀＞5.4 mmol/L。

停藥標準：（1）收縮壓＜90 mmHg 或癥狀性低血壓；（2）血鉀≥5.5 mmol/L。

1.2 方法

患者入院后均給予常規抗心衰治療，無禁忌證者均使用醛固酮受體阻滯劑、β 受體阻滯劑等藥物；在此基礎上對照組給予纈沙坦（北京諾華制藥有限公司）80 mg/d，根據血壓調整劑量。觀察組予以沙庫巴曲纈沙坦鈉片50 mg（沙庫巴曲24 mg/纈沙坦26 mg）2 次/d（北京諾華制藥有限公司），根據血壓及患者耐受性，逐漸加量，最大劑量100 mg，2 次/d（沙庫巴曲49 mg/纈沙坦51 mg），連續治療12 個月。若藥物對患者血壓影響較大，則下調為沙庫巴曲纈沙坦鈉片25 mg（沙庫巴曲12 mg/纈沙坦13 mg）2 次/d。

1.3 觀察指標

兩組治療后療效評估：治療1 周后療效評估[15]：（1）顯效：雙肺濕噦音、雙下肢水腫消失，氣促明顯好轉，心功能改善Ⅱ級或以上；（2）有效：雙肺濕噦音、雙下肢水腫較治療前減輕，氣促好轉，心功能改善I 級；（3）無效：雙肺濕噦音、雙下肢水腫、氣促改善不明顯，甚至有加重跡象。總有效率（%）=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

觀察治療前及治療后1 個月、6 個月、12 個月左心室舒張末期內徑（LVDd）、左心室射血分數（LVEF）、N 末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、6 min步行試驗（6MWT）。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 兩組治療前后臨床療效比較

治療后觀察組總有效率明顯高于對照組，差異具有統計學意義（χ2＝6.665，P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療后臨床療效比較［n（%）］Tab.1 Comparison of clinical effects between the two groups after the treatment［n（%）］

2.2 兩組治療前后心功能指標（超聲心動圖結果、NT-proBNP、6 min 步行試驗）比較

治療1 個月后兩組左心室舒張期內徑（LVDd）、左室射血分數（LVEF）對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療6 月、12 月后兩組患者左心室舒張期內徑、左室射血分數組內比較差異具有統計學意義（P＜0.05）；觀察組患者左室射血分數高于對照組，兩組比較差異具有統計學意義（P＜0.05）。盡管治療時間不同，但兩組患者治療后NT-proBNP 明顯下降、6 min 步行實驗距離增加，治療前后組內比較差異具有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療后心功能指標比較（±s）（1）Tab.2 Comparison of cardiac function indexes(LVDd，LVEF，NT-proBNP and 6MWT)between the two groups before and after the treatment（±s）（1）

表2 兩組治療后心功能指標比較（±s）（1）Tab.2 Comparison of cardiac function indexes(LVDd，LVEF，NT-proBNP and 6MWT)between the two groups before and after the treatment（±s）（1）

*P＜0.05。

表2 兩組治療后心功能指標比較（±s）（2）Tab.2 Comparison of cardiac function indexes(LVDd，LVEF，NT-proBNP and 6MWT)between the two groups before and after the treatment（±s）（2）

表2 兩組治療后心功能指標比較（±s）（2）Tab.2 Comparison of cardiac function indexes(LVDd，LVEF，NT-proBNP and 6MWT)between the two groups before and after the treatment（±s）（2）

*P＜0.05。

表2 兩組治療后心功能指標比較（±s）（3）Tab.2 Comparison of cardiac function indexes(LVDd，LVEF，NT-proBNP and 6MWT)between the two groups before and after the treatment（±s）（3）

表2 兩組治療后心功能指標比較（±s）（3）Tab.2 Comparison of cardiac function indexes(LVDd，LVEF，NT-proBNP and 6MWT)between the two groups before and after the treatment（±s）（3）

*P＜0.05。

3 討論

藥物治療、器械輔助性治療和心臟移植等是擴張型心肌病主要的治療手段。藥物治療主要是針對心衰的交感神經系統、腎素血管緊張素-醛固酮系統、利鈉肽（SNS-RAAS-NPS）三大系統的拮抗劑。以β 受體阻滯劑、ACEI/ARB、醛固酮受體拮抗劑構成的“金三角”是心衰藥物治療的核心方案，但擴張型心肌病的死亡率、再住院率仍較高[16]。因此，需優化擴張型心肌病導致慢性心力衰竭的治療，改善患者的預后。

沙庫巴曲纈沙坦是首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）類藥物，PARADIGM-HF 研究顯示[17-19]：沙庫巴曲纈沙坦在改善射血分數降低的心衰（HFrEF）患者的心功能及預后方面優于血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）。但PARADIGM-HF研究納入范圍較廣，只要年齡超過18 歲、紐約心臟協會（NYHA）心功能Ⅱ～Ⅳ級、左心室射血分數低于35%～40%、血漿BNP 水平超過150 pg/mL或N-末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）水平超過600 pg/mL 均納入研究，未對引起心臟射血分數降低的疾病病種進行亞組分析，相對于病因明確者，病因不明者預后及療效較差。ACEI/ARB 為心衰治療基石，部分患者因ACEI 的干咳無法耐受，這些患者轉而選擇了ARB 藥物。本研究將沙庫巴曲纈沙坦與纈沙坦應用于擴張型心肌病心力衰竭患者，結果顯示，治療1 個月后兩組左室舒張末期內徑、左室射血分數相比，觀察組左室射血分數高于對照組，左室舒張末期內徑低于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。該研究結果與范婷婷[20]研究結果不一致，考慮與觀察對象基礎疾病不同、納入范圍更窄有關。治療6 月及12 月后觀察組指標高于對照組且差異具有統計學意義（P＜0.05）。分析其原因在于，沙庫巴曲纈沙坦為腎素血管緊張素-醛固酮系統和腦啡肽雙重阻斷劑，它不僅僅是兩種成分的物理混合形成的單片復方制劑，而是化學反應后以鈉鹽復合物的形式存在[21-22]，這種復合使得沙庫巴曲和纈沙坦的作用互補增強，最終協同發揮促尿鈉排出、擴張血管等作用，進而有效改善患者心功能。同時沙庫巴曲纈沙坦與纈沙坦相比，可更有效地阻斷神經內分泌系統的過度激活，更有利于延緩心室重構。PARADIGM-HF 研究中，最終將沙庫巴曲纈沙坦劑量滴定至200 mg，含纈沙坦103 mg（活性劑量相當于160 mg）、沙庫巴曲97 mg，射血分數降低的心力衰竭患者在這樣的治療方案中得到了很大獲益。在本研究中，入院初期的大部分擴張型心肌病心力衰竭患者存在血壓偏低情況，較小的上調沙庫巴曲纈沙坦劑量常引起血壓較大波動，故本研究中以50 mg 2 次/d 起始，最大劑量200 mg/d，但在治療過程中部分患者因血壓問題下調劑量至25 mg 2 次/d，這也解釋了用藥短期未見明顯差異可能與用藥劑量偏小有關。此后，隨著心功能改善，沙庫巴曲纈沙坦逐漸增量使用，治療6 個月及12 個月后觀察組明顯獲益。因此，與纈沙坦相比，短期運用沙庫巴曲纈沙坦對于擴張型心肌病慢性心力衰竭患者而言不具優勢，對于這個亞組治療的獲益來源于長期應用沙庫巴曲纈沙坦。