肝癌診斷新指標：異常凝血酶原

文·吳 航 林冬梅 鄭瑞丹（福建漳州正興醫院）

“肝癌” 是世界上最常見且惡性程度最高的腫瘤之一。我國是肝癌高發區，每年新發病例和死亡病例占到全球的50%以上！

肝癌的臨床療效在于臨床早期診斷，早期肝癌及時進行規范治療，5年以上存活率已超過70%。但診斷早期肝癌者不到30%。肝癌的早期診斷，是臨床診療和預后的關鍵，是提高患者生活質量的關鍵一步。

如何發現藏匿的早期肝癌細胞？

為了捕捉這些小于2cm的小肝癌，近年來血清學腫瘤標志物的檢測逐漸發展起來。甲胎蛋白可以幫助醫師發現患者體內的癌細胞。但篩查腫瘤的特異性和敏感性方面都不夠理想，有些患者肝癌晚期了，他的甲胎蛋白才開始升高。

近年來，肝癌早期診斷率有了顯著的提高，這是因為一個小伙伴的出現。它叫做異常凝血酶原，有個十分時髦的英文名，叫PIVKAII，也有人叫它DCP。

什么是異常凝血酶原？

異常凝血酶原是一種蛋白質，是人體內維生素K缺乏或拮抗劑-II誘導的蛋白質（PIVKA-II），又叫脫-γ-羧基凝血酶原（DCP）。正常凝血酶原是由肝細胞合成的，異常與正常的差別只在于其氨基端特定位置上的谷氨酸殘基未經竣基化，是去羧基凝血酶原。

正常情況下羧化過程發生在肝臟細胞的微粒體內，由維生素K依賴性谷氨酞-γ-化酶催化完成。維生素K缺乏或服用維生素K拮抗劑后，凝血酶原的非羧化形式就可以釋放到人血中，所以又稱為維生素K缺乏或拮抗蛋白（PIVKA-II）。

肝癌患者體內的DCP是從哪里來的呢？

肝癌患者體內有個重要特征就是維生素K缺乏，維生素K是一種重要凝血因子，它能把凝血酶原的前體轉化為正常。在維生素K缺乏的情況下，就會轉化失敗，變成沒有凝血功能的異常凝血酶原。

您想知道DCP是如何形成的嗎？

DCP是一種異常凝血酶原，與正常的相比，其一羧基谷氨酸結構中有一個或者多個谷氨酸殘基不完全羧化，從而失去正常的凝血功能，正常的凝血酶依賴維生素K的γ-谷氨酰羧化酶、維生素K環氧化酶和維生素K還原酶作用也都沒有了。結構中γ-羧基谷氨酸的10個谷氨酸殘基羧化成γ-羧基谷氨酸，任何一個位點羧化不全，就會失去凝血酶原功能．形成DCP 。

為什么肝癌患者血液中DCP會升高？

主要因為肝癌細胞相關酶的羧化能力發生變化，羧化酶的活性明顯下降，不利于攝取和利用維生素K，導致DCP形成；同時肝癌組織也會產生過量DCP，兩者共同導致肝癌血清DCP。

DCP診斷肝癌的準確率有多高？

在臨床上，除肝癌之外的肝病患者的血清DCP也會升高，但肝癌患者的血清DCP水平卻顯著升高。如果臨床上把DCP>40mAU/ml診斷為肝癌，那么靈敏度和特異性分別為48.16%和95.93%，綜合準確度高達71.63%。肝癌患者血清中DCP的陽性率為55%，高于甲胎蛋白的45%。DCP與甲胎蛋白并無相關性，可以聯合二者用于幫助診斷肝癌，靈敏度可提高到71%。

臨床如何合理應用DCP來監測肝癌的發生？

中國和國外的臨床防治指南已經把DCP作為肝癌檢測非常重要的指標，推薦用于高危人群的篩查、肝癌的輔助診斷、監測治療效果、作為預后和復發的預測工具。

DCP血清半衰期約40～72小時，能更及時反映肝癌的療效。治療后DCP水平恢復正常，患者5年生存期明顯提高，與監測甲胎蛋白水平變化相比，DCP的價值更高。臨床實踐表明，在肝臟移植的肝癌患者中，移植前DCP水平低的患者，肝癌復發的比例低，患者存活率較高。

對于慢性乙肝、丙肝感染患者等容易患上肝癌的人群，臨床醫師建議，綜合應用肝臟超聲檢查、甲胎蛋白和DCP水平檢測進行監測，每6個月復查一次；對于慢性乙或慢性丙肝相關肝硬化患者等更容易患上肝癌的人群，復查時間應為每3～4個月。中國最新《慢性乙肝防治指南》2015年版中，推薦使用DCP作為診斷肝癌的重要指標，可與甲胎蛋白互為補充、結合彩色多普勒超聲或超聲造影，可提高肝癌的早期診斷率，其未來的臨床應用前景非常廣闊。