對皮膚外用無菌制劑研發的思考與建議

黃維敏

摘? 要：在臨床上有很多皮膚感染疾病，根據分類不同可以分為輕度感染、單純的非復雜性感染以及嚴重感染等，在臨床上對于此類皮膚疾病的治療主要以外用制劑為主，是皮膚科的主要藥物類型之一。但是隨著藥品行業的不斷發展，我國皮膚外用無菌制劑的研發出現了很多問題，亟待解決。該文研究與分析皮膚外用無菌制劑研發情況，以期為研發皮膚外用無菌制劑提供科學依據。

關鍵詞：皮膚外用無菌制劑? 研發? 思考? 建議

中圖分類號：R944 ? ?文獻標識碼：A 文章編號：1672-3791（2020）01（b）-0249-02

在臨床上輕度感染主要包括汗腺炎、膿皰病、痤瘡以及毛囊炎等，須瘡、癰、紅癬、甲溝炎以及多發膿皰瘡等均是單純的非復雜性感染疾病，而大面積燒傷、創傷感染以及壞死性筋膜炎是嚴重感染疾病[1]。一般來說，出現嚴重感染疾病的患者，其機體往往已經損傷了皮膚屏障的完整性，人們存在較弱的外界抵抗力，易受到外界環境微生物的侵襲，因此在治療此類感染時，需要保證制劑無菌，否則可能會加重患者的病情，造成更大的傷害。該文研究與分析皮膚外用無菌制劑研發情況，現報道如下。

1? 存在問題

該文對近期幾項申報適應證品種的過程進行研究，以期來發現皮膚外用無菌制劑的研發過程出現的問題。

首先，氧氟沙星凝膠、紅霉素軟膏、莫匹莫星軟膏以及四環素軟膏是目前市場上大多數的無菌制劑的品種，這些品種并沒有根據完全的適應證來采取無菌工藝進行檢查，進而產生了不合格的情況，對于產品的安全性造成了嚴重損害。例如氧氟沙星凝膠，對于皮膚軟組織性感染等疾病具有較佳的治療效果，如濕疹感染、外傷感染、膿皰瘡、癤腫以及毛囊炎等，但是臨床上具有較為寬泛的“外傷感染”的適應證，在《中國藥典》中也涵蓋了“用于創傷”的這個范圍，但是現行產品的國家標準中存在的“微生物限度”要求不能夠良好地控制產品的無菌情況[2]。

其次，人們對于此類藥物制劑的重要性沒有加以關注，對于產品的無菌/滅菌工藝也沒有進行較為深入的研究，或者采用了不合格的工藝，進而致使產品研發的失敗。例如，在鹽酸左氧氟沙星外用制劑的企業申請過程中，采取的滅菌方式為100℃流通汽滅菌60min工藝，這些滅菌工藝無法對無菌保障的要求進行滿足。又例如，在四環素外用制劑的企業申請過程中，采取的滅菌方式為環氧乙烷氣體滅菌法，此方法可以穿透容器內部以及制劑內部，容易造成滅菌不充分，因此此類滅菌方式不是最為常用的。隨后，該企業可能意識到了滅菌方式的不合理性，將其更換為輻射滅菌法，但是企業并未提供任何驗證資料，也無法保證該類滅菌方式的合理性[3]。

此外，企業為了試圖避免無菌問題的出現，例如潰瘍、創傷以及燒傷等適應癥在說明書中進行刪除，如此操作雖然可以避免對產品的無菌要求，但是會導致很多問題的出現，例如上市同品種適應證不一致，這便會給臨床用藥帶來很大的危險性。

因此，對于皮膚外用無菌制劑出現的問題需要及時進行歸納總結，避免在研究與生產的過程中再次出現此類問題，從而提升產品質量[4]。

2? 無菌要求的必要性

正常皮膚是人們機體的屏障，可以對皮膚內的水分、各種營養物質、電解質等進行有效防止，除此之外，還可以防止外界環境中的化學、物理以及生物性有害因素的侵襲。但是人們機體中存在很多部分寄存著很多微生物，如皮表脂質膜內、毛囊皮脂腺口的汗管口以及漏斗部等，這些微生物會轉變成致病微生物（在一定條件下），進而對患者的身心健康產生嚴重危害;同時很多致病微生物也存在于外界環境中，如果出現了感染等不良事件，結果十分嚴重[5]。

3? 無菌生產的可行性

可以將無菌概念加入到產品的生產工藝中，同時結合實際評審工作，進而提出以下幾個改進建議。

（1）對于滅菌（無菌）工藝的效果采用國際通用的“無菌保證水平”（SAL）概念進行評價。SAL的定義為產品經滅菌/除菌后微生物殘存的概率，該類指標的數值越小，則微生物殘存的概率越小，國際上一致認為SAL（濕熱滅菌法）不得超過10-6。經過研究發現，無菌生產工藝的產品的SAL一般僅僅為10-3，因此此類滅菌方式僅僅可以應用于無法耐受終端滅菌的產品上。如果采取濕熱滅菌法來處理乳膏等半固體制劑，則會產生破乳等情況，最終導致生產的失敗。此外，部分品種的主藥往往具有欠佳的熱穩定性，因此需要對其穩定性進行深入研究，對滅菌前后的質量進行詳細分析，對滅菌前后產品的含量、有關物質以及形狀等情況進行全面考察，對雜質進行研究[6]。

（2）將無菌檢查項加入質量標準中。抗感染藥物是多數抗感染外用制劑中的主要成分，會對產品的無菌檢查產生干擾，因此主藥可能導致的假陰性情況可以采取薄膜過濾法等方式進行去除，同時可能會受到半固體制劑基質的影響，從而導致過膜困難，故需要采取較為合適的處理方式。因此，需要將檢查方法的合理性加入無菌檢查的制定中。目前在研發注冊藥品中，對于此方面的制定完全不重視，很多無菌檢查項（部分品種）具有很多不可操作性，從而導致其出現了較低可信度的測定結果[7]。

（3）污染的各種可能性可以通過無菌生產工藝（無菌操作法以及除菌過濾法）來進行消除。一般來說，該類滅菌方式對環境系統產生較高的要求，對于無菌操作的影響因素也較多，進而導致滅菌水平較低，半固體制劑研發者的滅菌工藝需要根據制劑的具體情況來選取，以此來保證生產車間可以達到無菌生產的要求。

4? 結語

該文研究與分析皮膚外用無菌制劑研發情況，以期為研發皮膚外用無菌制劑提供科學依據。該文從存在問題、無菌要求的必要性、無菌生產的可行性等方面進行了敘述。

參考文獻

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