血清25-羥基維生素D水平與腦白質疏松癥的相關性研究

江蘇省無錫市第五人民醫院神經內科，無錫 214011

腦白質疏松癥（leukoaraiosis，LA）又稱腦白質病變，是由多種不同病因引起的一組臨床綜合征，多表現為認知功能減退、步態異常、構音障礙、排尿障礙和抑郁等癥狀。維生素D是一種脂溶性類固醇激素，目前研究[1]發現其與心腦血管疾病、腫瘤、自身免疫性疾病的發生相關。近年來，維生素D與腦血管疾病之間關系的研究也越來越受到重視。研究[2-3]證明，維生素D水平與腦梗死發病之間存在顯著相關性。血清25-羥基維生素D[25-hydroxyvitamin D，25（OH）D]水平隨卒中嚴重程度的增加而降低，血清25（OH）D水平可預測急性缺血性卒中患者發病時的嚴重程度以及后期的功能預后[4-5]。但目前的研究大部分聚焦于維生素D與急性腦血管病之間的關系，對于維生素D水平與腦小血管病（如LA等）之間關系的研究尚不多見。基于此，本研究通過探討血清25（OH）D水平與LA的相關性，以期為LA的診治及預防提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2017年10月—2018年10月在無錫市第五人民醫院神經內科就診的門診及住院患者共170例。納入標準：均行頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查，依據Fazekas評分診斷為LA的患者。排除既往大面積腦梗死、急性腦卒中、肝腎功能不全、感染性疾病、惡性腫瘤及其他全身嚴重疾病，近期內補充維生素D及相關制品者。所有納入患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 基本資料收集 收集研究對象的一般臨床資料，包括年齡，性別，高血壓、糖尿病、高脂血癥及冠心病等病史。

1.2.2 血清25（OH）D檢測 所有研究對象均晨起空腹抽血。采用化學發光免疫分析儀檢測血清25（OH）D水平。以血清25（OH）D水平評價維生素D狀態，25（OH）D＜25.0 nmol/L為維生素D嚴重缺乏，25.0～49.9 nmol/L為維生素D缺乏，50.0～74.9 nmol/L為維生素D不足，≥75.0 nmol/L為維生素D充足。

1.2.3 影像學檢查 應用3.0T磁共振儀對研究對象進行MRI檢查，采集序列包括T1加權成像、T2加權成像和液體衰減反轉恢復序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）。根據Fazekas分級[6]評估LA的嚴重程度：0級，側腦室周圍及深部白質無或僅一點高信號；1級，側腦室前后角高信號成帽狀或鉛筆線樣，深部腦白質高信號成點狀；2級，側腦室周圍高信號連接成圓環狀，腦深部白質高信號開始融合；3級，側腦室周圍高信號不規則，延伸入深部白質，腦深部白質高信號開始大片狀融合。

1.3 統計學方法

所有數據使用SPSS 22.0軟件行統計分析。定量資料用±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，2組間比較采用t檢驗。定性資料用頻率和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用雙變量Pearson檢驗及偏相關檢驗進行25（OH）D水平與LA嚴重程度的相關性分析，LA危險因素的分析采用多因素Logistic回歸分析。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者分組及組間臨床資料比較

共收集170例研究對象，其中男性96例，女性74例，平均年齡（68.6±12.1）歲，平均25（OH）D水平為（54.6±19.9）nmol/L。根據Fazekas分級將其分為 4組，即Level 0組、Level 1組、Level 2組和Level 3組。經比較結果顯示，隨著LA嚴重程度的增加，25（OH）D水平呈下降趨勢，年齡及高血壓患病的比例均呈增高趨勢，組間差異具有統計學意義（P＜0.05，表1）。

表1 不同LA組患者的臨床資料比較Tab 1 Clinical data comparison of different LA groups

2.2 血清25（OH）D水平與LA嚴重程度的相關性分析

Pearson相關性分析結果顯示，25（OH）D水平與LA嚴重程度呈負相關（r=-0.534，P=0.000）。如表1所示，年齡與高血壓患病在不同LA組之間也有統計學差異（F=17.453，P=0.000；F=15.066，P=0.002），因此，考慮到年齡和高血壓對25（OH）D水平與LA嚴重程度之間關系的影響，校正年齡及高血壓因素后行偏相關檢驗，結果顯示25（OH）D水平與LA嚴重程度仍呈負相關關系（r=-0.531，P=0.000）。

2.3 LA的危險因素分析

以LA為因變量，以年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病及25（OH）D水平等指標為自變量，行多因素Logistic回歸分析，結果顯示年齡增加（OR=1.108，95%CI1.054～ 1.165，P=0.000）、 高 血 壓（OR=2.894，95%CI1.060～7.904，P=0.038）和25（OH）D水平下降（OR=0.949，95%CI0.925～0.974，P=0.000）是LA病變的危險因素（表2）。

表2 LA危險因素的多因素Logistic回歸分析Tab 2 Multivariate Logistic regression analysis of risk factors for LA

3 討論

LA是腦小血管病的一種類型，最早由加拿大學者Hachinski等[7]提出，指腦室周圍或皮質下區腦白質內斑點狀或斑片狀改變，是一種腦缺血所致的白質脫髓鞘疾病。在頭顱CT中表現腦室旁或皮質下彌漫性低密度改變，在MRI中表現為 T2 和FLAIR序列上基本對稱的高密度信號片狀影。嚴重時LA患者可以表現為認知和行為障礙，如表情淡漠，記憶力、判斷力和反應能力均下降，語言功能和視覺也可發生不同程度的障礙，從而影響患者的生活質量，加重其家庭和社會的經濟負擔。因此，積極研究LA相關危險因素，并早期進行干預具有十分重要的意義。

維生素D是一種脂溶性類固醇激素，具有多種生物學作用，其主要功能是調節鈣磷水平的代謝。近年來，其在非骨骼系統中的作用越來越受到關注[8]。人體內維生素D的活性形式是1,25-二羥基維生素D[1,25-（OH）2D]，通過維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）介導發揮生物學作用。1,25-（OH）2D的生物活性強，但半衰期短，在血液中很難檢測到，故目前多采用測定血清25（OH）D水平作為評價體內維生素水平的指標[9]。目前研究[3,10]發現，低維生素D水平可能是卒中發病的危險因素。國外已有研究[11]顯示，血清25（OH）D水平下降與LA程度和深部微出血數量均呈負相關，提示維生素D缺乏可能與腦小血管病的發生和發展有關，但目前國內相關研究甚少。本研究發現，LA嚴重程度與血清25（OH）D水平存在相關性，二者呈顯著負相關（r=-0.534，P=0.000）；在校正年齡及高血壓因素后，二者仍具有相關性（r=-0.531，P=0.000）。

LA發病的主要機制為腦血流低灌注，這可能與腦白質區缺乏側枝循環使得在血流量降低時易發生缺血缺氧損傷有關；此外，血腦屏障受損、炎癥反應、β淀粉樣蛋白沉積等也與LA的發生相關[8,12-13]。腦血流灌注不足時，多種炎癥因子、氧自由基以及鈣超載可引起炎癥級聯反應。維生素D具有免疫調節作用，可調節細胞因子的分泌。研究[14]發現，1,25-（OH）2D可通過抑制體內炎癥通路，抑制淋巴細胞的增殖與分化，以減少炎癥因子的分泌，減少腦損傷。而維生素D水平下降使促炎性細胞因子水平升高，間接損傷血管內皮，破壞血腦屏障的完整性[15]。血腦屏障被破壞后，血漿中大分子物質進入腦組織，導致腦小血管結構改變和血管周圍組織發生病理改變，促進LA的進展。因此，我們認為維生素D可能通過抑制炎癥反應、改善內皮功能、保護血腦屏障等機制發揮作用，從而延緩LA的進展。維生素D缺乏可加重缺血性腦損傷以及缺血誘發的炎性反應。本研究進行相關危險因素分析后發現，血清25（OH）D水平是LA的危險因素，因此我們認為血清25（OH）D水平下降可在一定程度上預測LA的進展，對維生素D缺乏的患者及時發現并及早治療可減少LA的發生風險。但目前也有部分研究不支持這一觀點。Michos等[16]研究顯示維生素D缺乏與MRI腦白質高信號或亞臨床梗死并無相關性。但該研究的對象為美國人群。另有回顧性研究[17]分析顯示，不同人群、種族以及地區報道的維生素D水平有較大差異。因此，我們仍需要擴大樣本量，對維生素D在LA中的作用機制進行深入探索。

目前LA尚無有效的治療手段，因此對其危險因素進行早期干預以預防LA的發生發展顯得尤為重要。本研究顯示，血清25（OH）D水平與LA的嚴重程度具有相關性，血清25（OH）D水平下降是LA的危險因素之一，可為LA的診治及預防提供依據。