首發(fā)精神分裂癥患者基于事件前瞻記憶缺陷的心理機(jī)制研究

李 旋，項(xiàng) 瓊，占 燕，朱殿明，卓愷明，王 亞，陳海瑩#，劉登堂#

1. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心早期精神病性障礙科，上海 200030；2. 上海市徐匯區(qū)精神衛(wèi)生中心精神科，上海 200030；3. 中國(guó)科學(xué)院心理研究所心理健康重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100101

前瞻記憶（prospective memory，PM）是一種指向未來(lái)的記憶，是指記住在將來(lái)某個(gè)特定情境或某個(gè)特定時(shí)間點(diǎn)（或一段時(shí)間后）執(zhí)行某項(xiàng)活動(dòng)，被認(rèn)為是一個(gè)獨(dú)立的記憶系統(tǒng)，不同于通常所說(shuō)的回溯記憶（retrospective memory，RM）。根據(jù)線索特點(diǎn)PM可分為基于事件前瞻記憶（event-based PM）、基于時(shí)間前瞻記憶（time-based PM）和基于活動(dòng)前瞻記憶（activity-based PM）[1]，而基于事件前瞻記憶是最為常用的研究范式。PM通常包括4個(gè)階段：意向形成、意向保持、意向激活和意向執(zhí)行，其中意向激活階段又包括線索識(shí)別和意向提取2種成分[2]。

PM對(duì)于精神分裂癥患者的服藥依從性及社會(huì)功能恢復(fù)具有重要意義[3]。既往研究[4-7]揭示精神分裂癥的PM存在缺陷，并且認(rèn)為主要源于第三階段（意向激活），即精神分裂癥患者不能適時(shí)識(shí)別線索以及有效提取意向，但該研究中并未對(duì)意向激活階段的2種成分進(jìn)行具體分析。而線索識(shí)別與意向提取屬于2個(gè)獨(dú)立而連續(xù)的過(guò)程，分屬于不同的記憶系統(tǒng)，對(duì)其進(jìn)行分析有助于更好地探討精神分裂癥基于事件前瞻記憶缺陷的可能心理機(jī)制。我們前期對(duì)精神分裂癥PM缺陷機(jī)制進(jìn)行了研究[8]，但該研究存在下述2方面缺陷：一是實(shí)驗(yàn)材料中同時(shí)使用了文字材料及圖片材料，而兩者的認(rèn)知加工過(guò)程存在不同特點(diǎn)，可能會(huì)降低PM任務(wù)范式的生態(tài)效度；二是前期研究中沒(méi)有同時(shí)研究執(zhí)行功能，而執(zhí)行功能對(duì)于意向提取具有重要作用。本研究擬在前期研究基礎(chǔ)上，調(diào)整實(shí)驗(yàn)方法及研究設(shè)計(jì)，進(jìn)一步探討精神分裂癥基于事件前瞻記憶缺陷的心理機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2015年8月—2017年6月于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心住院或門診的首發(fā)精神分裂癥（first-episode schizophrenia，F(xiàn)ES）患者（FES組）34例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（第五版）》[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders（Fifth Edition），DSM-5]精神分裂癥或分裂樣精神病診斷標(biāo)準(zhǔn)（MINI Plus 5.0訪談）。②首次發(fā)作。③病程不超過(guò)2年。④從未服藥，或者服用同一種抗精神病藥物的連續(xù)治療時(shí)間＜2周，且抗精神病藥物累積暴露時(shí)間＜6周。⑤18～40歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重軀體疾病。②藥物依賴。③處于懷孕哺乳期。④精神發(fā)育遲滯等不能配合。

FES組中男性13例、女性21例，年齡為18～37歲，受教育年限9～17年，起病年齡平均（24.5±5.7）歲，病程平均（6.2±7.0）個(gè)月。入組時(shí)患者經(jīng)精神病癥狀維度評(píng)定量表（Clinician-Rated Dimensions of Psychosis Symptom severity，CRDPS）評(píng)估為（11.6±3.6）分，陽(yáng)性與陰性癥狀量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）評(píng)估為（66.9±18.0）分，其中陽(yáng)性癥狀分量表（20.1±4.9）分、陰性癥狀分量表（11.4±7.6）分、一般精神病理癥狀分量表（35.4±9.0）分，臨床療效總評(píng)量表（Clinical Global Impression，CGI）評(píng)估為（4.6±1.0）分。

通過(guò)公開(kāi)招募右利手、視力或矯正視力正常的健康志愿者（健康對(duì)照組）31名。其中，男性16名、女性15名，年齡為21～40歲，受教育年限9～16年。排除患有精神障礙或精神疾病陽(yáng)性家族史的檢查者，以及患有嚴(yán)重軀體疾病、存在風(fēng)險(xiǎn)或不能配合的檢查者。

本研究通過(guò)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心倫理委員會(huì)的審批（審批號(hào)：2014-04）。所有被試均知情同意，自愿參加研究并簽署知情同意書(shū)。

1.2 神經(jīng)心理學(xué)測(cè)評(píng)方法及工具

采用基于經(jīng)典的雙任務(wù)范式編制PM任務(wù)，其中線索識(shí)別PM任務(wù)測(cè)評(píng)被試的線索識(shí)別能力，意向提取PM任務(wù)測(cè)評(píng)被試的意向提取能力。應(yīng)用字母數(shù)字廣度任務(wù)測(cè)評(píng)被試的言語(yǔ)性工作記憶，應(yīng)用理解記憶測(cè)驗(yàn)測(cè)評(píng)被試的回溯記憶，應(yīng)用修訂版六元素測(cè)驗(yàn)（modified six elements test，MSET）測(cè)評(píng)被試執(zhí)行多重任務(wù)的能力。

1.2.1 PM任務(wù) 試驗(yàn)材料：2個(gè)名詞組成的彩色圖片，圖片背景為黑色。名詞選自上海教育出版社出版的小學(xué)語(yǔ)文教材及閱讀材料的生詞表，名詞屬性分別為動(dòng)物（30個(gè)）、植物（30個(gè)）及日用品（30個(gè)），而名詞呈現(xiàn)的顏色分別為紅色、白色、藍(lán)色或綠色（彩色名詞）。 試驗(yàn)程序：應(yīng)用E-prime 2.0編寫刺激任務(wù)程序，包括線索識(shí)別PM任務(wù)和意向提取PM任務(wù)；前者是高線索識(shí)別負(fù)荷和低意向提取負(fù)荷，后者是低線索識(shí)別負(fù)荷和高意向提取負(fù)荷。

線索識(shí)別PM任務(wù)：該任務(wù)鑲嵌在進(jìn)行中任務(wù)中，具體試驗(yàn)材料見(jiàn)圖1。進(jìn)行中任務(wù)是一個(gè)簡(jiǎn)單的文字判斷任務(wù)，要求被試對(duì)屏幕中央并排出現(xiàn)的2個(gè)名詞屬性進(jìn)行歸類判斷。如果兩者屬于同類，按鍵1；反之，則按鍵2。PM線索是紅色的動(dòng)物名詞，一旦出現(xiàn)要求被試按第3個(gè)鍵（空格鍵）進(jìn)行反應(yīng)。共100次試驗(yàn)，其中進(jìn)行中任務(wù)95次，線索識(shí)別PM任務(wù)5次（PM的試驗(yàn)比例為5%）。

圖1 線索識(shí)別PM試驗(yàn)材料（左側(cè)）及意向提取PM試驗(yàn)材料（右側(cè)）Fig 1 Experimental materials in the cue identification condition (left side) and in the intention retrieval condition (right side)

意向提取PM任務(wù)：該任務(wù)亦鑲嵌在進(jìn)行中任務(wù)中，具體試驗(yàn)材料見(jiàn)圖1。進(jìn)行中任務(wù)同前。意向提取PM任務(wù)顯著降低了線索識(shí)別要求（顏色相同且有下劃線，被試很容易識(shí)別），而增加了意向提取難度，要求被試判斷2個(gè)名詞的屬性。如果2個(gè)名詞同為動(dòng)物，按鍵3；同為植物，按鍵4；如果1個(gè)動(dòng)物、1個(gè)植物，則按鍵5。共100次試驗(yàn)，其中進(jìn)行中任務(wù)95次，意向提取PM任務(wù)5次（PM的比例為5%）。

施測(cè)順序：首先呈現(xiàn)指導(dǎo)語(yǔ)，告知被試任務(wù)要求，任務(wù)進(jìn)行中可能出現(xiàn)的線索及任務(wù)反應(yīng)；隨后，讓被試執(zhí)行大約5 min的干擾任務(wù)（即下述的工作記憶任務(wù)或回溯記憶任務(wù)），目的是避免指導(dǎo)語(yǔ)持續(xù)保存在工作記憶中；最后，讓被試執(zhí)行進(jìn)行中任務(wù)及PM任務(wù)（PM任務(wù)鑲嵌在進(jìn)行中任務(wù)中）。線索識(shí)別PM任務(wù)與意向提取PM任務(wù)為隨機(jī)順序施測(cè)。

1.2.2 言語(yǔ)性工作記憶任務(wù) 采用選自MATRICS公認(rèn)認(rèn)知成套測(cè)驗(yàn)（MATRICS consensus cognitive battery，MCCB）中的字母數(shù)字廣度任務(wù)測(cè)評(píng)被試的言語(yǔ)性工作記憶[9]。字母數(shù)字廣度任務(wù)包括一系列交替的數(shù)字和字母，要求被試先按順序說(shuō)出數(shù)字（從小到大），再按順序說(shuō)出字母（A-Z）。記錄最長(zhǎng)的正確序列。

1.2.3 回溯記憶任務(wù) 采用選自韋氏記憶量表（Wechsler Memory Scale，WMS）中的理解記憶測(cè)驗(yàn)測(cè)定被試的回溯記憶[10]。主試向被試敘述甲、乙2個(gè)故事，其中甲有14個(gè)內(nèi)容、乙有20個(gè)內(nèi)容，要求被試重復(fù)，統(tǒng)計(jì)被試的回憶內(nèi)容并計(jì)分。

1.2.4 多重任務(wù)的執(zhí)行功能 應(yīng)用MSET測(cè)定被試對(duì)多重任務(wù)的執(zhí)行功能[11]。要求被試按照規(guī)則合理安排時(shí)間，并在規(guī)定時(shí)間（10 min）內(nèi)完成3種不同類型任務(wù)（口述、算數(shù)及圖片命名），分別記錄被試完成的任務(wù)數(shù)及破壞規(guī)則的任務(wù)數(shù)等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以±s表示，不符合正態(tài)分布的定量資料以M（Q1，Q3）表示，分類變量以百分率（%）表示。針對(duì)FES組和健康對(duì)照組的人口學(xué)資料和PM資料，若符合正態(tài)分布且方差齊，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；若符合正態(tài)分布但方差不齊，采用Z檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；若不符合正態(tài)分布，則采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。隨后，進(jìn)一步采用單因素協(xié)方差分析控制協(xié)變量工作記憶、回溯記憶和多重任務(wù)執(zhí)行功能，檢驗(yàn)FES組和健康對(duì)照組的PM。采用偏相關(guān)分析探索PM、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)變量與臨床特征之間的關(guān)系。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組被試的人口學(xué)資料及前瞻記憶比較

根據(jù)被試在進(jìn)行中任務(wù)的行為表現(xiàn)（正確率≥70%）納入數(shù)據(jù)，其中FES組剔除4例，30例FES患者及31名健康志愿者納入最后分析。表1顯示了2組被試的人口學(xué)資料，PM正確率及反應(yīng)時(shí)。結(jié)果顯示：年齡、性別及受教育年限在組間并無(wú)顯著差異，而線索識(shí)別PM任務(wù)和意向提取PM任務(wù)的正確率及反應(yīng)時(shí)的組間差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

表1 FES組與健康對(duì)照組人口學(xué)資料及PM任務(wù)比較Tab 1 Comparison of demographic characteristics and PM performances between the two groups

Continued Tab

2.2 2組被試的其他認(rèn)知功能比較

2組被試的其他認(rèn)知功能間比較見(jiàn)表2。工作記憶和回溯記憶的組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P=0.000），而對(duì)多任務(wù)的執(zhí)行功能間差異則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 FES組與健康對(duì)照組的其他認(rèn)知功能的比較Tab 2 Comparison of other cognitive performances between the two groups

2.3 控制其他認(rèn)知功能后PM的組間比較

PM被認(rèn)為包括多種認(rèn)知成分，既往研究[1]揭示工作記憶、回溯記憶及多任務(wù)執(zhí)行能力可能影響被試的PM測(cè)評(píng)結(jié)果。故進(jìn)一步控制其他認(rèn)知功能進(jìn)行協(xié)方差分析。結(jié)果顯示：同時(shí)控制工作記憶、回溯記憶及執(zhí)行功能后，線索識(shí)別PM及意向提取PM（包括正確率和反應(yīng)時(shí)）在FES組與健康對(duì)照組之間的差異仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P=0.000）；但經(jīng)過(guò)Bonferroni校正后，意向提取反應(yīng)時(shí)在FES組與健康對(duì)照組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.059）。

2.4 PM與人口學(xué)資料、臨床變量之間的關(guān)系

在健康對(duì)照組中，PM與年齡、教育程度均無(wú)相關(guān)性。在FES組中，線索識(shí)別反應(yīng)時(shí)與教育程度呈負(fù)相關(guān)（r=-0.437，P=0.033），意向提取反應(yīng)時(shí)與教育程度亦呈負(fù)相關(guān)（r=-0.687，P=0.000），但兩者與年齡均無(wú)相關(guān)性。此外，在FES組中，線索識(shí)別及意向提取過(guò)程（包括正確率和反應(yīng)時(shí)）與精神病性癥狀，包括陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀、一般病理癥狀之間均無(wú)顯著相關(guān)。

3 討論

本項(xiàng)研究采用橫斷面病例對(duì)照的試驗(yàn)方法，探索基于事件前瞻記憶在FES患者與健康志愿者間的損害差異，分析其神經(jīng)心理機(jī)制，并研究PM損害與臨床癥狀之間的關(guān)聯(lián)。研究結(jié)果顯示：①與健康對(duì)照組相比，F(xiàn)ES組患者存在基于事件前瞻記憶受損。②FES組在基于事件前瞻記憶中的線索識(shí)別和意向提取過(guò)程均受到損害，且在控制工作記憶、回溯記憶和執(zhí)行功能之后，受損仍顯著。③FES患者的PM受損與臨床癥狀之間并不相關(guān)。

PM是一種指向未來(lái)的記憶，對(duì)日常生活功能的維持具有重要意義。如果沒(méi)有PM，個(gè)體將無(wú)法執(zhí)行制定的計(jì)劃。對(duì)于患者而言，PM與個(gè)人管理藥物的能力密切相關(guān)，精神分裂癥患者的PM損傷可能導(dǎo)致無(wú)意識(shí)的藥物不依從行為，比如忘記定期門診隨訪、忘記按時(shí)按量服藥等等[3]。研究[6.12]證實(shí)在首發(fā)和慢性精神分裂癥患者中都存在PM損傷，但是慢性患者存在病程長(zhǎng)、藥物影響等干擾因素，而首發(fā)患者避免了這些因素，是研究PM較好的載體，但具體研究哪種PM受損尚存在爭(zhēng)議。有一些研究認(rèn)為基于事件前瞻記憶與其他認(rèn)知缺陷相關(guān)。Lui等[13]在控制了其他神經(jīng)認(rèn)知缺陷后發(fā)現(xiàn)，基于事件前瞻記憶的缺陷消失了。Cheung等[14-15]的研究顯示經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的隨訪，首發(fā)患者基于事件和基于時(shí)間的PM缺陷均有所改善，但兩者相比后者的PM缺陷持續(xù)存在且相對(duì)穩(wěn)定。但有學(xué)者認(rèn)為基于時(shí)間前瞻記憶的范式較復(fù)雜，需要保持完整的時(shí)間加工能力才能在指定的時(shí)間完成PM任務(wù)，F(xiàn)ES組表現(xiàn)較差可能是繼發(fā)于時(shí)間加工能力的缺陷[16]，而基于事件前瞻記憶的損害是主要缺陷而非繼發(fā)性后果[13,17]。本研究也證實(shí)如此，精神分裂癥患者基于事件前瞻記憶的缺陷屬于原發(fā)性損害。

本研究探索PM缺陷的心理機(jī)制，結(jié)果證實(shí)患者的意向激活存在缺陷。這與既往研究[4-5,7,18]的結(jié)果一致，精神分裂癥的PM缺陷可能主要存在于意向激活階段。該階段可以進(jìn)一步分為線索識(shí)別和意向提取，兩者均是獨(dú)立而又連續(xù)的過(guò)程，它們分別屬于不同的記憶系統(tǒng)；線索識(shí)別屬于前瞻性成分，主要依賴前額葉系統(tǒng)，而意向提取包含回溯性成分，主要依賴顳葉內(nèi)側(cè)及前額葉系統(tǒng)[1-2]。因此，既往研究缺乏對(duì)線索識(shí)別和意向提取過(guò)程的探索。我們前期的研究[8]發(fā)現(xiàn)線索識(shí)別缺陷存在于精神分裂癥的早期階段且可能是主要缺陷，而意向提取缺陷可能是由于工作記憶和回溯記憶受損引起的繼發(fā)性缺陷。在前期研究的基礎(chǔ)上，我們選用生態(tài)效度較高的實(shí)驗(yàn)范式，進(jìn)一步探索線索識(shí)別與意向提取過(guò)程，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的線索識(shí)別與意向提取功能都存在缺陷，經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者表現(xiàn)出的錯(cuò)誤多為對(duì)PM靶線索未識(shí)別，未將PM任務(wù)按照進(jìn)行中任務(wù)規(guī)則執(zhí)行，而測(cè)試后大部分患者都能完整正確地回憶任務(wù)要求。根據(jù)多項(xiàng)加工樹(shù)狀模型（multinomial process tree，MAP）[19]顯示，PM的完成是一個(gè)非自動(dòng)化過(guò)程，存在一個(gè)注意準(zhǔn)備過(guò)程用于對(duì)刺激出現(xiàn)的環(huán)境進(jìn)行監(jiān)控，當(dāng)目標(biāo)線索沒(méi)有出現(xiàn)時(shí)也需要耗費(fèi)一定的進(jìn)行中任務(wù)資源。精神分裂癥患者的線索識(shí)別PM任務(wù)正確率降低，提示其可能未能對(duì)PM靶線索進(jìn)行有效的監(jiān)視；而在目標(biāo)事件出現(xiàn)時(shí)，未能及時(shí)轉(zhuǎn)移注意焦點(diǎn)，說(shuō)明其注意管理系統(tǒng)（supervisory attention system，SAS）存在缺陷。但同時(shí)FES患者的反應(yīng)時(shí)延長(zhǎng)，說(shuō)明在注意資源總量不變的情況下，其需要消耗一定的注意資源用于監(jiān)控環(huán)境中的PM線索。MAP認(rèn)為回溯性成分的記憶加工也是必需的，它可以辨別呈現(xiàn)的刺激是目標(biāo)刺激還是非目標(biāo)刺激，同時(shí)對(duì)延遲意圖進(jìn)行提取。精神分裂癥患者的意向提取PM任務(wù)正確率降低，說(shuō)明回溯性成分也存在缺陷。然而在控制其他認(rèn)知功能并經(jīng)過(guò)多重校正后，意向提取PM反應(yīng)時(shí)在FES組與健康對(duì)照組中的差異消失，意向提取缺陷可能是繼發(fā)于工作記憶損傷及回溯記憶損傷的結(jié)果，但還需進(jìn)一步增大樣本量，以排除檢驗(yàn)效能不足的影響。

既往研究[20-21]顯示在慢性精神分裂癥和FES中，都存在PM損害與陰性癥狀之間的相關(guān)性，即陰性癥狀越明顯PM越差，我們前期的研究[8]中也發(fā)現(xiàn)了這一關(guān)聯(lián)。但是在本研究中，未發(fā)現(xiàn)患者在PM損害與陽(yáng)性癥狀分量表或陰性癥狀分量表之間存在關(guān)聯(lián)，包括正確率和反應(yīng)時(shí)。本研究控制了藥物及病程對(duì)PM的影響，但不能排除是樣本量不足導(dǎo)致的陰性結(jié)果。此外，與之前研究類似的是在健康對(duì)照組中PM與年齡、受教育年限均無(wú)關(guān)，而在FES組中PM線索識(shí)別及意向提取反應(yīng)時(shí)與受教育年限均呈負(fù)相關(guān)，即教育程度越低反應(yīng)時(shí)越長(zhǎng)。

我們的研究也存在一定的局限性。第一，PM是一項(xiàng)涉及多個(gè)過(guò)程的復(fù)雜認(rèn)知功能，可能與工作記憶、回溯記憶、注意力、轉(zhuǎn)換、抑制和執(zhí)行功能等都有關(guān)[1]，本研究使用字母數(shù)字廣度任務(wù)來(lái)評(píng)價(jià)患者的言語(yǔ)性工作記憶，但一些被試表示對(duì)英文字母并不熟悉，可能影響試驗(yàn)結(jié)果。應(yīng)該選取敏感性更高的測(cè)量工作記憶的測(cè)驗(yàn)來(lái)進(jìn)行。第二，盡管研究選用了FES患者，并且嚴(yán)格控制試驗(yàn)質(zhì)量，在首次服藥的7 d內(nèi)均完成了PM測(cè)試，但仍不能完全排除藥物的影響。第三，樣本量較小，僅30例FES患者與31名健康志愿者，可能會(huì)增加Ⅱ類錯(cuò)誤的風(fēng)險(xiǎn)從而影響研究結(jié)果。第四，研究中未將吸煙史納入分析，而吸煙可能對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生一定影響。第五，本研究屬橫斷面研究，缺乏長(zhǎng)程隨訪結(jié)果。后續(xù)希望繼續(xù)擴(kuò)大樣本量，并對(duì)患者藥物治療前后進(jìn)行隨訪研究，探索PM缺陷是否可以通過(guò)藥物治療改善，同時(shí)結(jié)合腦影像和腦電生理結(jié)果探討其神經(jīng)機(jī)制。