托吡酯改善非典型抗精神病藥所致體質量增加的meta分析

上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心生化研究室，上海 200030

非典型抗精神病藥（atypical antipsychotic drugs，AAPs）是精神科使用較廣泛的藥物，其抗精神病作用顯著，但往往帶來一系列不良反應，其中體質量增加是其主要癥狀，尤以施用氯氮平、奧氮平最為明顯[1]。其機制不甚清楚，可能與藥物通過阻斷H1受體、瘦素抵抗、激活5-羥色胺1A（5-hydroxytryptamine 1A，5-HT1A）受體等影響神經內分泌系統活動以及影響與調節進食相關的肽類物質有關[2]。體質量的過度增加與患者依從性降低，高血壓、高脂血癥、糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征和心血管疾病風險增加有關[3]。因此，減輕AAPs所帶來的體質量增加，是目前臨床上亟待解決的難題之一。

托吡酯為天然單糖基右旋果糖硫化物，可增強γ-氨基丁酸A型受體（γ-aminobutiric acid type A receptors，GABAA）和（或）α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionate，AMPA）受體而拮抗興奮性谷氨酸，抑制電壓門控的鈉、鈣通道，抑制碳酸酐酶等，近年來已用于酒精使用相關障礙、雙相障礙和進食障礙等精神疾病的治療[4-5]。既往有研究表明，輔助托吡酯治療可顯著改善APPs所致的體質量增加、胰島素抵抗等不良反應，然而研究結果并不一致，同時研究的樣本量也不夠大。故本研究對托吡酯聯用AAPs影響體質量的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）文獻進行meta分析，探討托吡酯改善AAPs所致體質量增加的療效，以期為指導臨床合理用藥提供循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索中國知網、萬方數據庫、中國生物醫學文獻服務系統、Cochrane Library以及PubMed、Embase、PsycINFO數據庫。檢索文獻起始時間不限，截止時間為2019年3月。中文檢索字段包括“非典型抗精神病藥” “氯氮平” “奧氮平” “利培酮” “喹硫平” “齊拉西酮”“托吡酯”等。英文檢索過程首先以topiramate為主題詞在醫學主題詞表（Medical Subject Headings，MeSH）、Embase數據庫中的Emtree詞表進行主題詞檢索，再進行包括“topiramate” “epitomax” “atypical antipsychotic*”“second generation antipsychotic*” “olanzapine” “clozapin”“risperidone” “quetiapine” “ziprasidone”等的文獻檢索。

1.2 納入標準和排除標準

納入標準：①受試者為使用AAPs治療的精神分裂癥、分裂情感性障礙、雙相障礙等精神疾病患者。患者符合《國際疾病及有關健康問題分類第10版》（International Classification of Diseases-10，ICD-10）或《精神病協會診斷與統計手冊（第4版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fourth Edition，DSM-Ⅳ）或《中國精神障礙分類與診斷標準第3版》（Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disorder-3，CCMD-3）診斷標準。②實驗設計的研究組為常規治療合用托吡酯的患者，對照組為常規治療不合用托吡酯的患者。接受托吡酯治療的給藥種類、劑量和療程均不限。治療期間不聯用其他影響體質量的藥物或干預措施。③患者年齡、性別不限。④主要結局指標為RCT試驗結束時的體質量值或其改變值，體質量指數（body mass index，BMI）或其改變值。

排除標準：①重復發表的文獻。②僅有摘要而未查見全文的文獻。③數據不全或未報道的文獻。④結果不涉及體質量或BMI的文獻。⑤文獻內容為方法學研究或meta分析及系統評價。⑥研究對象為健康人群、妊娠期或哺乳期婦女或動物的實驗。⑦研究對象使用過其他影響體質量的藥物或其他種類的抗精神病藥物。

1.3 文獻篩選

文獻由2名研究者嚴格按照制定的納入和排除標準進行篩選，獨立進行質量評價、數據提取并交叉核對，遇到分歧與第3名研究者討論決定。同一研究多處發表時將數據最完整的一篇納入。未能獲取全文信息的通過郵件與通信作者聯系獲取。

1.4 數據提取

數據提取采用自制表格，主要內容：①研究基本信息，包括研究者姓名、發表時間、地區等。②2組對象的年齡、所使用AAPs類型、托吡酯給藥劑量。③隨訪時間和樣本量大小。④所提取的結局指標，包括體質量、BMI（表 1）。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Characteristics of included studies

Continued Tab

1.5 統計學方法

采用Cochrane協作網RevMan 5.3軟件對數據進行meta分析。連續性變量采用加權均數差（weighted mean difference，WMD）為效應值，區間估計使用95%置信區間（95% confidence intervals，95%CI），異質性檢驗采用I2統計量檢驗法表示。對納入研究的異質性采用χ2檢驗：當P≥0.100、I2≤50%時，顯示納入各研究間存在統計學同質性，meta分析采用固定效應模型；當P＜0.100、I2＞50%時，顯示納入各研究間存在統計學異質性，則選用隨機效應模型估計合并效應值；合并效應值是指全部入組研究的某觀察指標改變量的加權平均值。同時根據藥物使用、數據提取等情況進行亞組分析或敏感度分析以檢驗結果的穩定性。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索及數據提取

按圖1進行文獻篩選，經初檢獲取英文文獻421篇、中文文獻193篇，通過去重后剩余352篇，進行閱讀標題和摘要初篩后剩余100篇；進一步閱讀全文，根據制定的納入和排除標準，結合文獻質量評價進行篩選，最終納入20篇RCT文獻[6-25]，其中英文文獻9篇[6-14]、中文文獻11篇[15-25]；經統計共入組1 024例患者，其中英文文獻378例、中文文獻646例。

圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 Flowchart of literatures screening

2.2 納入文獻質量評價

文獻偏倚風險質量評價按照《Cochrane干預措施系統評價手冊》里的針對RCT最新偏倚風險的評估工具進行評價。評價結果以偏倚風險表和偏倚風險總結圖的形式呈現（圖2、圖3）。由圖2的偏倚風險表可知：有3篇研究[10, 12, 17]呈高風險偏倚，其余均呈風險偏倚不確定。由圖3的偏倚風險總結圖可知：高風險的研究問題在于未實施雙盲及研究報告結果不完整。

圖2 文獻的風險偏倚表Fig 2 Risk bias table of the literatures

圖3 文獻的偏倚風險總結圖Fig 3 Summary chart of bias risk of the literatures

2.3 統計分析結果

2.3.1 體質量 17篇研究[7-10, 12-18, 20-25]報道了治療前后體質量水平或體質量變化水平，總計納入892例患者。異質性檢驗的結果顯示I2=61%、P=0.001，認為納入的文獻異質性較大，故采用隨機效應模型合并數據。根據提取的數據，針對干預后體質量值與干預前后體質量變化值進行亞組分析（WMD=-4.23，95%CI-5.66～-2.81，P=0.000；WMD=-3.40，95%CI-7.55 ～ 0.75，P=0.110）； 總 的 合 并 效 應 值 WMD=-4.09（95%CI-5.74～-2.44，P=0.000），差異具有統計學意義，即托吡酯能有效改善AAPs所致體質量增加（圖4）。

圖4 AAPs和托吡酯聯用對體質量增加的控制效果的森林圖Fig 4 Forest plot of the effect of AAPs combined with topiramate on weight gain

2.3.2 BMI 13篇研究[6, 7, 9, 11, 15-19, 21, 23-25]報道了干預后BMI或其變化值，總計納入696例患者。異質性檢驗結果顯示I2=62%、P=0.002，認為納入的文獻異質性較大，故采用隨機效應模型合并數據。同樣，根據提取的數據，針對BMI終值及前后變化值進行亞組分析（WMD=-2.37，95%CI-3.02～ -1.71，P=0.000；WMD=-2.96，95%CI-4.05～-1.87，P=0.000）；總的合并效應值 WMD=-2.42，95%CI-3.02～-1.82，P=0.000，差異具有統計學意義，認為托吡酯能夠有效降低AAPs所致的BMI增加。

圖5 AAPs和托吡酯聯用對BMI控制效果的森林圖Fig 5 Forest plot of the effect of AAPs combined with topiramate on BMI

2.3 敏感度分析

在報道了結局指標體質量的17項研究中，若剔除Talaei等[7]在2016年發表的1篇文獻則異質性檢驗由原來的I2=61%（P=0.001），降為I2=33%（P=0.100）。同時總的合并效應值（WMD=-2.40，95%CI-3.28～-1.52，P=0.000）較去除前的總效應值（WMD=-4.09，95%CI-5.74～-2.44，P=0.000）精度更高。

同理，在報道了結局指標BMI的13項研究中，若剔除孫乃建[19]與劉增龍等[23]發表的2篇文獻則異質性檢驗由原來的I2=62%（P=0.002），降為I2=0（P=0.460）。總的合并效應值由原來的WMD=-2.42（95%CI-3.02～-1.82，P=0.000），變成 WMD=-2.52（95%CI-2.93～ -2.11，P=0.000）。

2.4 療效及安全性

這項對20個RCT包含1 024名精神分裂癥譜系障礙患者的meta分析表明，在AAPs治療中添加托吡酯，無論是體質量還是BMI都有明顯的降低。我們對沒有特定語言限制的RCT進行綜合meta分析提示：托吡酯100～300 mg/d連續使用6～24周的患者的體質量、BMI均顯著降低。

在安全性方面，12篇文獻[6, 9-12, 15-19, 23, 25]報道了試驗過程中的不良反應。絕大部分研究提示：試驗組與對照組間的不良反應的差異無統計學意義，2組均未發生嚴重不良反應。僅劉麗等[18]在2007年發表的文獻顯示試驗組的不良反應發生率顯著低于對照組。Afshar等[11]發現不良反應多為輕度至中度（如嗜睡、口干、乏力、頭暈等），且一般在用藥早期出現。

3 討論

本文結果表明，托吡酯與抗精神病藥物配伍是減輕精神分裂癥譜系患者體質量增加的一種有效和安全的治療選擇。本次meta分析的主要結局指標為體質量和BMI，其結果均顯示差異有統計學意義。分別去除影響較大的研究后，異質性結果顯示P＞0.100，即異質性沒有統計學差異；合并效應值置信區間的精度也相應提高。

根據提取數據的不同進行亞組分析后，干預后體質量與BMI值及合并后的總效應值均提示，在改善AAPs所致體質量增加方面，托吡酯組明顯優于對照組。在干預前后差值的亞組比較中，顯示了非常大的異質性，可能與納入的研究樣本量小、試驗時間不同、托吡酯使用劑量不一致有關。

Batterham等[26]認為體質量基線低的人在經減重干預后，減重效果更加迅速且更顯著。Goh等[27]的meta分析中也得出了類似結論：使用AAPs治療的精神疾病患者中，BMI＜25 kg/m2的患者使用托吡酯后減重效果更明顯；并且，在對患者所在地區進行分層分析后發現，歐美地區患者的體質量變化小于東南亞地區，而這一差異可能是由于歐美地區患者體質量基線值高于東南亞地區患者；同時發現減重效果與基線癥狀嚴重程度也有關，基線癥狀重的患者其托吡酯減重效果更加明顯；藥物使用方面，較使用氯氮平的患者，托吡酯對使用奧氮平的精神分裂癥患者的減重效果更加明顯，但托吡酯對不同AAPs所致體質量增加的影響需要更加系統的評價。另有meta分析[28]表明，在使用托吡酯8、10、12、24周的結果中，第10、12周的托吡酯干預效果更加突出。

托吡酯改善患者體質量增加的機制目前尚不明確，可能與以下幾個方面有關：①在各種動物模型中，已證實托吡酯可降低動物食欲并降低能量利用率[29-31]。②托吡酯可直接增強葡萄糖代謝過程中對胰島素的敏感度，從而提高葡萄糖代謝率，引起厭食等[32]。③托吡酯可刺激脂肪組織和骨骼肌中的脂蛋白脂肪酶，抑制參與脂肪合成中起關鍵作用的碳酸酐酶[33]。

大多數報道[6,10-12,34]提示：在治療過程中，托吡酯的不良反應主要有頭暈、頭痛、嗜睡、惡心嘔吐、厭食、共濟失調、心電圖改變。報道最多關于托吡酯的不良反應是感覺異常[35]。托吡酯是一種碳酸酐酶抑制劑（對碳酸酐酶亞型Ⅱ和Ⅳ表現出選擇性），感覺異常是這種效應的典型癥狀[36]；并且，這一不良反應可能與其改善患者體質量增加的作用相關。

雖然本研究檢索全面，文獻納入、排除標準嚴格，但仍存在以下不足：①本研究包括20個RCT，但每項研究的樣本量相對較小，而且大多試驗中的信息有限或不完整，這可能會降低研究結果的全面性和準確性。②本研究納入文獻均為公開發表的RCT文獻，缺乏未公開發表的文獻、研究數據和會議交流等，可能會遺漏托吡酯降低AAPs所致體質量增加的RCT文獻（尤其是陰性結果的RCT文獻）而產生發表偏倚。另外，我們的meta分析應考慮偏倚風險，以上20篇RCT中有3篇呈高風險偏倚，且缺乏低風險偏倚的研究。③本研究納入的RCT文獻多為短期隨訪，最長的隨訪時間是24周，因此無法得出托吡酯干預對AAPs所致體質量增高的長期干預效果及停止干預后療效能否保持的結論。

綜上，托吡酯能有效改善AAPs所引起的體質量增加及BMI增加，其可能的作用機制包括降低食欲、提高糖代謝以及抑制碳酸酐酶，其不良反應輕且與對照組無顯著差異。