腹腔鏡術后孕三烯酮與諾雷德治療卵巢型子宮內膜異位癥的療效對比及復發相關因素分析

張春霞 蔡 俊 李艷麗 趙玉杰 關紅纓

子宮內膜異位癥(endometriosis,EMs)指具有生長功能的子宮內膜在子宮腔被覆黏膜以外部位生長的現象，卵巢是最常見的受累部位；EMs雖為婦科良性疾病，但其所致的痛經、盆腔疼痛、月經不調、不孕等臨床表現嚴重影響患者生活及生育質量[1]。腹腔鏡下病灶切除術可在保留患者生育功能的基礎上，切除肉眼可見的病灶組織、卵巢EMs囊腫并分離粘連，是治療EMs的重要方案之一，但術后微小病灶、非典型病灶殘留風險高，術中囊腫剝離存在的囊腫破裂、病灶擴散等風險，均可導致術后復發[2]。臨床研究[3]指出，異位內膜組織的生長、增殖、擴散受雌激素周期性作用影響，因此，當前多采用腹腔鏡術聯合藥物治療以降低EMs復發風險。孕三烯酮是目前治療EMs的有效藥物，可通過抗雌激素、抗孕激素、抗性腺效應等一系列作用營造低雌激素環境，減少腹腔鏡術后復發，但存在一定藥物毒副反應[4]。而諾雷德則是促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone agonist, GnRHa)，對垂體GnRH受體具高親和力，連續長期應用可減少垂體分泌促卵泡激素(follicule-stimulating hormone,FSH)、促黃體生成素(luteinizing hormone,LH)，抑制卵巢激素分泌，使機體呈低雌激素狀態，從而達到抑制異位內膜生長的目的[5]。但當前EMs的術后用藥選擇尚無統一標準。鑒于此，現回顧性分析150例卵巢EMs患者的臨床資料，分析腹腔鏡術后分別應用孕三烯酮與諾雷德治療卵巢型EMs的臨床療效，并對復發相關因素進行探究，旨在為卵巢型EMs的臨床治療、復發防治提供參考。具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年1月至2018年12月在信陽市中心醫院婦產科接受腹腔鏡術的150例卵巢型EMs患者，根據治療方式不同將患者分為A、B兩組，其中使用孕三烯酮72例納入A組，使用諾雷德的78例納入B組。兩組年齡、體質量指數(body mass index ，BMI)、孕次、產次、病程、術前FSH、LH、雌二醇(estradiol,E2)、更年期臨床癥狀調查表(Kupperman)評分[6]、美國生育協會修訂的修正的腹腔鏡診斷內異癥的評分系統(revised classification of the American Fertility Society,r-AFS)[7]分期及盆腔炎、子宮腺肌病、子宮肌瘤、盆腹腔粘連情況、病變位置等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

注：BMI為體質量指數，FSH為促卵泡激素，LH為促黃體生成素，E2為雌二醇，Kupperman評分為更年期臨床癥狀調查表，r-AFS為美國生育協會修訂的修正的腹腔鏡診斷內異癥的評分系統

1.2 納入與排除標準 納入標準：①符合《子宮內膜異位癥的診治指南》[8]中卵巢型EMs診斷要求，并經腹腔鏡術明確分期；②首診EMs；③入組前6個月內無激素類藥物使用史；④無宮內節育器；⑤月經周期規律；⑥術后隨訪時長≥18個月。排除標準：①合并異位妊娠；②EMs復發患者；③既往接受過EMs針對性治療；④生殖道畸形；⑤合并惡性腫瘤疾病；⑥縱膈子宮；⑦合并慢性內科疾病。

1.3 方法 兩組患者參照《子宮內膜異位癥的診治指南》[8]進行規范化腹腔鏡術，全麻后采取頭低臀高位，于臍上緣作1 cm橫切口，建立氣腹(氣腹壓力12～14 mmHg)，先置入10 mm Trocar探查盆腹腔，再分別于左右下腹部臍與髂前上棘連線中外1/3處穿刺，放置5 mm Trocar 2個，若有需要可視情況在主刀側作第4穿刺孔；明確子宮內膜異位灶位置、與周圍臟器關系、有無粘連及粘連程度等，結合r-AFS分期對患者進行評分及分期，依據r-AFS分期、患者年齡、生育情況等選擇具體術式。術后均常規抗感染，術后第5天開始給予孕三烯酮或諾雷德，并告知患者藥物可能出現的不良反應，一旦出現不良反應及時門診就診。A組口服孕三烯酮，劑量每次2.5 mg、2次/周；B組給予諾雷德，皮下注射，單次劑量3.75 mg，間隔28 d給藥，共給藥6次。兩組患者療程均為6個月，以門診定期復查方式持續隨訪，療程結束后第1年按3個月/次頻率隨訪，次年按6個月/次頻率隨訪，隨訪時間截止至2019年6月。

1.4 觀察指標 ①復發率及不良反應發生率：腹腔鏡術治療3個月后，經影像學復查可見典型卵巢異位囊腫征象，且2個月經周期后仍未消退認為復發，復發率=復發例數/總樣本量×100%；不良反應則包括關節酸痛、痤瘡、體質量增加、陰道出血等，不良反應發生率=不良反應發生例數/總樣本量×100%。②卵巢型EMs復發因素分析：按隨訪期間復發情況將患者分為復發組、無復發組，比較兩組患者年齡、BMI、職業性質、初潮年齡、孕產次、人工流產次數、病程、術前激素水平(FSH、LH、E2)、最大囊腫直徑、Kupperman評分、r-AFS評分及分期、合并癥(盆腔炎、子宮腺肌病、子宮肌瘤、合并粘連)、疾病患側、手術情況(保留子宮及單側或雙側卵巢))、術后妊娠情況、術后諾雷德應用情況等的差異。

1.5 療效評價 參照文獻[6]，結合患者術前、療程結束后的臨床癥狀、體征、B超復查等情況將臨床療效分為完全緩解(臨床癥狀及體征消失，B超復查盆腔包塊消失)、部分緩解(臨床癥狀及體征有一定改善或消失，B超復查盆腔明顯縮小)、未緩解(臨床癥狀及體征改善程度未達部分緩解標準，或有加重現象，B超復查顯示盆腔包塊無變化或惡化)3個等級，計算緩解率，完全緩解率=完全緩解例數/總樣本量×100%、部分緩解率=部分緩解例數/總樣本量×100%。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 兩組療效差異有統計學意義(Z=2.387，P=0.017)，其中B組完全緩解率高于A組，差異有統計學意義(χ2=5.749，P=0.016)。見表2。

2.2 兩組患者累積無復發生存率及不良反應發生率比較 A組治療期間出現2例關節酸痛、4例痤瘡、2例體質量增加；B組陰道少量出血、痤瘡各4例，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)；且隨訪期間，B組累積無復發生存率高于A組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3、圖1。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

表3 兩組患者累積無復發生存率及不良反應發生率比較

圖1 兩組患者Kaplan-Meier生存曲線分析

2.3 復發組與無復發組一般資料比較 兩組患者BMI、職業性質、初潮年齡、孕次、產次、人工流產次數、術前激素水平、Kupperman評分、合并疾病、粘連情況、術后藥物不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)；但復發組年齡小于未復發組，病程、最大囊腫直徑、r-AFS評分高于未復發組，r-AFS分期中Ⅲ～Ⅳ期比例、雙側病變、保守手術比例高于未復發組，術后妊娠、術后應用諾雷德比例低于未復發組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表4。

2.4 卵巢型EMs復發的多因素logistic回歸分析 以復發為因變量，將年齡(原值輸入)、病程(原值輸入)、最大囊腫直徑(原值輸入)、r-AFS評分(原值輸入)、r-AFS分期(Ⅰ～Ⅱ期=1、Ⅲ～Ⅳ=2)、疾病患側(單側=1、雙側=2)、保守手術(是=1、否=0)、術后妊娠(是=1、否=0)、術后應用諾雷德(是=1、否=0)等差異有統計學意義選項作為協變量納入多因素logistic回歸分析模型，結果顯示，年齡，r-AFS評分、保守手術、術后妊娠、術后應用諾雷德均是卵巢型EMs復發的獨立影響因素，年齡越小、r-AFS評分越高及行保守手術的卵巢型EMs患者復發風險越高，術后妊娠、術后應用諾雷德的卵巢型EMs患者復發風險則更低。見表5。

表4 復發組與無復發組一般資料比較

續表4

因素復發組(n=33)未復發組(n=117)t/χ2值P值盆腔炎[例(%)]4(12.12)12(10.26)0.0000.989子宮腺肌病[例(%)]1(3.03)4(3.42)1.000?子宮肌瘤[例(%)]2(6.06)1(0.85)0.127?盆腹腔粘連[例(%)]19(57.58)66(56.41)0.0140.905疾病患側[例(%)]7.2250.027 左側10(30.30)51(43.59) 右側9(27.27)35(29.91) 雙側14(42.42)31(26.50)腹腔鏡保守手術[例(%)]20(60.61)45(38.46)5.1400.023術后妊娠[例(%)]4(12.12)42(35.90)6.8430.008術后是否應用諾雷德[例(%)]12(36.36)66(59.41)4.1440.041術后藥物不良反應[例(%)]7(21.21)19(16.24)0.4440.505

注：*采用Fisher確切概率法；BMI為體質量指數，FSH為促卵泡激素，LH為促黃體生成素，E2為雌二醇，Kupperman為更年期臨床癥狀調查表，r-AFS為美國生育協會修訂的修正的腹腔鏡診斷內異癥的評分系統

表5 卵巢型EMs復發的多因素logistic回歸分析

3 討論

卵巢型雖為良性婦科疾病，但其與惡性腫瘤疾病存在一定相似特征，均可表現出較強的增殖能力、遠處轉移能力，并具雌激素依賴性。基于理論角度，雙側卵巢切除是治療卵巢型EMs的治愈性術式，但基于患者對生育功能、卵巢功能的保留需求，保守型手術仍是臨床首選方案[9]。而因保守手術的姑息性切除特征，術后復發率極高，臨床為改善這一現狀，推薦保守手術后采用口服避孕藥或GnRHa等藥物治療[10]。孕三烯酮作為19-去甲睪酮衍生物，可抗雌激素、孕激素、性腺效應，營造低激素環境，萎縮、吸收異位的子宮內膜組織，并具排卵抑制效應，是治療EMs的有效藥物之一[12]。而諾雷德則是GnRHa的一種，作為人工合成的十肽類化合物，其與垂體促性腺激素釋放激素(gonadotropin releasing hormone GnRH)受體親和力較強。臨床研究[13]指出，持續、長期應用諾雷德可對垂體形成降調作用，減少垂體分泌FSH、LH，耗盡GnRH受體，通過對垂體的降調作用下調卵巢激素分泌，維持機體低雌激素環境，抑制異位內膜生長。

本研究結果顯示，B組完全緩解率高于A組，這與姜濤等[14]的報道結論相似，皆提示腹腔鏡術后聯合諾雷德治療卵巢型EMs療效更佳。另本研究還顯示兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義，但張慶霞等[15]報道重度EMs患者術后諾雷德不良反應發生率顯著低于聯合孕三烯酮患者，與本研究存在差異，分析或因其研究中諾雷德使用周期僅為3個月有關。但基于本研究結論，仍在一定程度上提示腹腔鏡術后接受6個周期的諾雷德治療與孕三烯酮的安全性相當。而在復發率上，本研究顯示B組累積無復發生存率顯著高于A組，提示腹腔鏡術后應用諾雷德，較應用孕三烯酮具更低的復發風險，這與相關報道[14]結論相似。但腹腔鏡術后應用諾雷德復發率仍高達15.38%，因此，探究此類患者術后復發的影響因素，識別復發高危風險，為臨床早期防治提供依據十分必要。而當前研究EMs復發因素的臨床報道雖并不少見，但受變量、樣本量差異等因素影響，不同報道結論也不盡相同。

本研究結果顯示，年齡是經腹腔鏡術后應用孕三烯酮或諾雷德治療卵巢型子EMs復發的獨立影響因素，且年齡越小，復發風險越高。王鳳英等[16]亦有類似報道，認為年齡≤35歲是卵巢EMs囊腫剝除術后復發的獨立危險因素，分析或因年齡更小的卵巢EMs囊腫剝除術患者機體內雌激素水平更高所致。本研究結果還顯示，r-AFS評分、保守手術是經腹腔鏡術后應用孕三烯酮或諾雷德治療卵巢型子EMs復發的獨立危險因素。這與權麗麗等[17]的報道結論相似，究其原因，r-AFS評分是對患者病灶位置、大小、粘連程度的綜合評價，r-AFS分值與病情嚴重程度正相關，因此分值越高，復發風險愈高；而保守手術之所以是復發的危險因素，分析或與保守手術術后殘留異位內膜組織更多有關，而非保守手術對病灶的切除更徹底、術后殘留異位內膜組織更少，因此，保守切除術具更高的復發風險。

本研究結果提示，術后妊娠、術后應用諾雷德是卵巢型EMs腹腔鏡術后復發的保護因素，即此類患者具更低的復發風險。袁明[18]亦報道，術后妊娠是卵巢EMs患者復發的保護因素。究其原因，術后妊娠可直接使卵巢不排卵、停經，并發生子宮內膜蛻膜樣改變，從而引起異位的病灶壞死，降低復發風險；再者，妊娠后經陰道分娩還可擴大宮頸口，減少輸卵管子宮內膜運動，同樣可在一定程度上降低復發風險。但袁明報道術后應用諾雷德并非卵巢型EMs患者術后復發的影響因素，且不良反應較多，與本研究結論存在一定差異，分析或與其報道中未納入r-AFS分期Ⅰ～Ⅱ期患者有關。謝瑩等[19]等報道，較單純腹腔鏡術，聯合諾雷德可改善重度EMs患者術后1年復發率，但在降低輕度EMs患者復發率上無顯著優勢。基于上述研究差異性，作者認為腹腔鏡術后聯合諾雷德對卵巢型EMs復發的影響需排除分期、治療方案、隨訪時間等混雜因素影響后進一步補充及完善。

綜上所述，腹腔鏡術后應用諾雷德治療卵巢型EMs療效較應用孕三烯酮療效更佳，復發率更低，且復發或與年齡、r-AFS評分、保守手術、術后妊娠、術后應用諾雷德等因素密切相關。但本研究也存在一定局限性，如樣本量少，可能存在一定統計學核算誤差；加之本文為回顧性分析，影響因素采集上尚有欠缺，有待進一步深入研究。