局限期食管小細胞癌根治性放化療的療效及預(yù)后影響因素分析

張碧云 王逸君 鹿 紅 于大海 程慧斐 趙 迪

原發(fā)性食管小細胞癌(small-cell esophageal carcinoma，SCEC)是食管惡性腫瘤的特殊類型，發(fā)病率低，僅占食管惡性腫瘤的0.21%。近年來，原發(fā)性SCEC發(fā)病率逐年增長[1]，因其具有上皮及神經(jīng)內(nèi)分泌雙重特性，惡性程度高，預(yù)后差，確診時大多已出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移。對于局限期SCEC，目前尚缺乏前瞻性的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[2]。相關(guān)回顧性研究[3]認為手術(shù)在控制局部病灶方面有優(yōu)勢。隨著放療技術(shù)的發(fā)展，也有研究[3]顯示局限期SCEC放化療療效優(yōu)于手術(shù)。目前，關(guān)于局限期SCEC的最佳治療模式爭議較大。本文對局限期SCEC患者接受根治性放化療后的生存情況進行回顧性分析，探討放化療對于SCEC的療效及預(yù)后影響因素，以期為該病的診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2000年1月至2016年12月江蘇省中醫(yī)院及浙江省麗水市中心醫(yī)院接受根治性放化療的38例局限期SCEC患者的臨床資料，其中男25例，女13例，發(fā)病年齡45～77歲，中位年齡58.7歲；腫瘤部位：食管頸及胸上段8 例，胸中段16例，胸下段14例。38例患者中，22例(57.89%)出現(xiàn)縱隔或胃周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。患者入院主訴以進行性吞咽困難為多(21/38)，其次為胸骨后疼痛不適及上腹痛。

1.2 治療方法 所有患者均行同步放化療，放療方案為：6 mV X線，三維適形或調(diào)強放療，處方劑量50～66 Gy(平均劑量60.2 Gy)，每天1.8～2.0 Gy，每日一次，每周五次，共計25～33次。腫瘤區(qū)(gross traget volume, GTV)包括食管病灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)包括食管病灶及其上下3 cm范圍以及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)及其周圍1 cm，計劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)為CTV外擴1 cm。正常組織限量以劑量體積直方圖(dose-volume histogram, DVH)評估[4]。放療首日開始化療，予以EP方案化療：依托泊苷(VP-16,江蘇恒瑞制藥股份有限公司,H20063247)100 mg/m2(第1～5天)，順鉑(山東齊魯制藥股份有限公司，H20023460)80 mg/m2(第1天)。每3周為一個周期，放療期間同步化療2周期，放療后行2周期序貫化療。

1.3 觀察指標(biāo) 通過定期門診和電話隨訪，記錄患者總生存時間(overall survival, OS)、中位生存時間、1年及3年生存率；同時探究影響SCEC患者預(yù)后的危險因素。本研究觀察時間自2000年1月至2016年12月，自每位患者放化療開始之日起至死亡事件發(fā)生或末次隨訪時間(第41個月)結(jié)束。依據(jù)常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)5.0(common terminology criteria for adverse events,CTCAE)[2]評價治療過程中的骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能等不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 隨訪及生存情況 所有患者均完成放療計劃及4周期化療，其中6例患者因IV度骨髓抑制在第3、4周期化療中，依托泊苷與順鉑減量至原劑量的80%。截止2016年12月，隨訪12.2～41.0個月，平均隨訪時間(30.4±4.6)個月。38例患者中位生存時間為25.2個月(9.0～41.0月)，1年和3年總生存率分別為75.12%、32.31%。見圖1。

圖1 38例局限期SCEC患者的生存情況

2.2 危險因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，有無縱隔或胃周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的兩類患者3年生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。以年齡(≥60歲=1，<60歲=0)、性別(男性=1，女性=0)、消化道腫瘤家族史(有消化道腫瘤家族史=1；無消化道腫瘤家族史=0)、飲酒史(有飲酒史=1，無飲酒史=0)、縱隔或胃周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(有縱隔及胃周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移=1，無縱隔及胃周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移=0)為自變量，以SCEC患者隨訪3年是否生存為因變量進行多因素Cox回歸模型，變量篩選方式為最優(yōu)回歸方程方法，結(jié)果顯示，縱隔或胃周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為SCEC患者預(yù)后的獨立危險因素。見表2。

表1 影響SCEC患者預(yù)后的單因素分析

表2 影響SCEC患者預(yù)后的多因素Cox回歸分析

2.3 不良反應(yīng) 放化療過程中，18例(47.37%)患者出現(xiàn)3～4級粒細胞減少，16例(42.11%)患者出現(xiàn)3～4級血小板減少，12例(31.58%)患者出現(xiàn)3級貧血，經(jīng)對癥治療后均完成放化療計劃。未出現(xiàn)3級以上放療相關(guān)食管炎，無1例患者出現(xiàn)2級以上心、肺晚期毒性反應(yīng)。其他治療相關(guān)的毒性反應(yīng)均較輕微，未出現(xiàn)治療導(dǎo)致的死亡事件。

3 討論

SCEC是一種少見的疾病，侵襲性高，多數(shù)患者確診時已出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移。該病預(yù)后不佳，治療手段包括手術(shù)、放療和化療，采用何種治療方式為最佳治療方案，目前尚未形成共識[3-5]。

SCEC和小細胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)有諸多類似之處，SCLC的推薦化療方案為鉑類加VP-16，療效確切且毒副反應(yīng)較輕[6]，故本研究38例SCEC患者均采用順鉑和VP-16聯(lián)合化療，結(jié)果顯示，患者中位生存期為25.2個月，1年和3年生存率分別為75.12%、32.31%。Meng等[7]總結(jié)國內(nèi)外多家醫(yī)院數(shù)據(jù)，得出SCEC的平均生存時間為21個月，1年和3年生存率分別為74.8%和38.8%。本研究采用同期放化療+鞏固化療的治療方案，在較高的治療完成率基礎(chǔ)上，不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯增加，與之前國內(nèi)外研究的生存時間類似。

放療在局限期SCEC患者中能帶來較好的生存獲益，但SCEC放療的劑量目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[8-12]。圍繞SCEC的放療劑量一直有爭議，Chen等[13]建議采用60～70 Gy的劑量。在本研究中，放療劑量為50～66 Gy(平均劑量60.2 Gy)，原發(fā)病灶均達到了完全緩解(complete response,CR)或部分緩解(partial response,PR)。基于既往報道[5,14]，劑量低于50 Gy可能較易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，較高劑量可能會導(dǎo)致較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如嚴(yán)重骨髓抑制、放射性肺炎等。根據(jù)前期積累的相關(guān)經(jīng)驗，本研究推薦在局限期SCEC患者的根治性放化療中，放療劑量需達到60 Gy。

本研究對入組的38例患者性別、年齡、飲酒史、消化道腫瘤家族史及有無縱隔或胃周區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等多種因素進行Cox回歸模型分析，發(fā)現(xiàn)發(fā)生縱隔或胃周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的SCEC患者和未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者間3年生存率存在顯著差異(P<0.05)，進而發(fā)現(xiàn)縱隔或胃周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為SCEC患者預(yù)后的獨立危險因素(P<0.05)。既往研究[15-16]也提示，SCEC患者縱隔和胃周區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高，與本研究基本一致。

綜上所述，通過放療聯(lián)合EP方案化療治療SCEC患者取得了較好的生存獲益和較高的局部控制率；縱隔或胃周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是判斷預(yù)后的獨立影響因素。但由于本研究入組病例較少，未來仍期待大型多中心、前瞻性隨機對照臨床試驗來進一步加以驗證。