5-甲基糠醛的制備及其應用研究進展

楊維冉，周翼洪，余銳，肖建軍

(1.南昌大學 資源環境與化工學院，江西 南昌 330031；2.華中科技大學 煤燃燒國家重點實驗室，湖北 武漢 430074)

5-甲基糠醛(也稱為5-甲基-2-糠醛、5-甲基呋喃甲醛或5-甲基-2-糠醛)，英文名5-methylfurfural，5-methyl-2-furfural或5-MF，是一種重要的精細化學品，其分子結構中含有一個醛基，可以進行氧化、加氫、縮合等化學反應，是農藥、醫藥、香水等的重要中間體，除這些以外也是一種重要的抗癌藥物[1]。此外，它還可以作為一種重要的中間體生產高品質柴油[2]。工業上5-甲基糠醛來源以5-甲基呋喃與昂貴且高毒的N，N-二甲基甲酰胺及磷酰氯或光氣反應合成為主[3]。現有大量實驗研究表明，以可再生生物質為直接或間接原料也能制取得到5-甲基糠醛。生物質資源豐富，價格低廉，是有機碳的唯一可持續再生來源，而從5-甲基糠醛出發可以合成一系列具有很大市場和高附加值的產品，所以5-甲基糠醛有希望作為基于生物質資源的新型平臺化合物。本文中綜述了以不同原料制備5-甲基糠醛的研究進展，并對其廣闊的應用前景進行了展望，對5-甲基糠醛的綠色合成及其衍生物的高值化應用具有指導意義。

1 5-甲基糠醛的物性

5-甲基糠醛為無色至淡黃色液體，具有類似于芳香的氣味，其物性參數見表1。5-甲基糠醛不能與強氧化劑及強還原劑共存，貯存時須注意避光、除氧、密封。5-甲基糠醛微溶于水，可溶于醇類等有機熔劑；溶解芳烴、烯烴、極性物質和某些高分子化合物的能力大，但是對脂肪烴等飽和物質、高級脂肪酸等的溶解能力小。

表1 5-甲基糠醛的物性參數

2 5-甲基糠醛的制備

早期，人們對5-甲基糠醛的認識集中于醫藥、農藥、香水中某些化合物的重要中間體；隨著化石資源的枯竭，生物質資源被人們寄予厚望，5-甲基糠醛被認為是來自生物質的高品質液體燃料[4]；同時，研究人員還發現5-甲基糠醛具有一定的抗癌活性[1]。因此，5-甲基糠醛的制備引起了科研工作者們極大的興趣，其制備方法可根據選用原料不同而分為下述幾種。

2.1 5-甲基呋喃為原料

工業上5-甲基糠醛主要依靠5-甲基呋喃與N，N-二甲基甲酰胺及磷酰氯或光氣反應合成，產率可高達96%，但是制備過程中所用磷酰氯或光氣不僅昂貴且高毒，不符合綠色化學的原則[3]。

1986年開始就有許多研究者在對農藥的研究時，以甲基呋喃為底物制備擬除蟲菊酯[5]等藥物，然而在甲基呋喃反應過程中5-甲基糠醛的收率不高，5-甲基糠醛更多的是作為反應的中間體。

2018年Yan[6]提出以5-甲基呋喃為反應物，與市售的BrCHCl2反應，鈀催化劑催化還原BrCHCl2，得到Pd和二氯甲基含電子的自由基，通過加成反應導致自由基中間體的形成，進而得到二氯甲基化的中間體。最后在60 ℃條件和乙酸酐或乙酸基(Ac2O或AcO)反應得到縮醛中間體，最終水解得到5-甲基糠醛，反應的收率達到60%。

2.2 糠醛或其鹵代物為原料

糠醛作為常用有機合成原料，早在1922年就開始實現了工業化生產。盡管糠醛對人與環境的危害較大，但隨著工業化進程的深入，以糠醛或其鹵代物為原料制備5-甲基糠醛的反應路徑逐漸引起研究人員的關注。Daniel等[7]使用N-甲基哌嗪鋰(LNMP)作為催化劑，N-甲基哌嗪鋰形成α-氨基醇鹽并在-23 ℃下用1.2 mol的正丁基鋰金屬化，在使用1-碘甲烷甲基化后處理得到5-甲基糠醛，產率71%。

在氟代雙相催化中，催化劑含有>60%氟的分子量，以便在有機和全氟化碳溶劑之間提供良好的液/液分離，然而，全氟化碳溶劑的高昂成本使得這種催化對于工業目的而言是不切實際的。Woen等[8]提出一種含氟的鈀環催化劑，其中氟含量<50%分子量，能很好地將5-溴-2-糠醛轉化為5-甲基糠醛。發生該反應的大多數催化劑在酸性條件下會被影響而失活，但是這種鈀環很好的保留了活性，可重復使用4～5次而沒有顯著的活性損失。

另外Nimer等[9]以銦或鎵配合物作為催化劑，使得5-溴-2-糠醛在80 ℃下很好的甲基化，反應 12 h 能得到90%以上產率的5-甲基糠醛，這種銦催化劑在空氣很穩定，反應的收率也很高，但是甲基化反應會受到空間效應和電子效應的影響。

2.3 5-羥甲基糠醛或其鹵代物為原料

5-羥甲基糠醛容易制備，特別是通過生物質制備5-羥甲基糠醛[10]的途徑有許多，所以以5-羥甲基糠醛為底物制備5-甲基糠醛是個可期望的工業生產途徑。Yao等[11]提出一種基于鎳-碳化鎢的非貴金屬雙金屬催化劑，用于將平臺分子5-羥甲基糠醛轉化為液體燃料分子2，5-二甲基呋喃(DMF)以及5-甲基糠醛，在180 ℃，4 MPa條件下反應3 h可得到產物，該方法得到的5-甲基糠醛的產率不高。Nhu Ly等[12]將合成的納米球形鉑金屬粒子負載在SiO2上，該形式的催化劑可將5-羥甲基糠醛還原成各種有價值的化學物質，載體SiO2在摻雜Nb時該催化劑對5-羥甲基糠醛催化還原成5-甲基糠醛有較好的選擇性，180 ℃下反應6 h，5-甲基糠醛的收率為23%。

在2019年Sun等[13]通過研制出新型的雙功能催化劑，成功探索出高產率由5-羥基糠醛生成5-甲基糠醛的途徑，催化劑是以PVP(聚乙烯吡咯烷酮)作為封端劑制備負載在活性炭上的鈀催化劑，合成PVP輔助的鈀催化劑表現出較高的選擇性，5-羥甲基糠醛轉化5-甲基糠醛的產率達到80%。

5-鹵代甲基糠醛是制備生物質過程中的平臺化學品，并不合適用于燃料。因此，需要將5-鹵代甲基糠醛轉化為燃料添加劑或其他有價值的化合物。所以5-鹵代甲基糠醛為原料制備5-甲基糠醛已經被許多國外的學者所報道。Mascal等[14]報道過以CMF(5-氯代甲基糠醛)為底物制備得到5-甲基糠醛，在40 ℃以PdCl2為催化劑反應4 h，5-甲基糠醛的收率達到88%。Meller等[15]提出了在活性炭上負載鈀催化劑的催化體系，與其他催化劑相比，鈀催化劑在由5-鹵代甲基糠醛形成5-甲基糠醛方面表現出更好的選擇性，而且在隨后的循環中回收和再利用催化劑，同時回收鹽酸或氫溴酸。

2.4 以生物質基碳水化合物為原料

目前解決資源和能源危機的重要方法之一就是發掘可再生生物質資源用于制備新型平臺化合物。木質素、纖維素和半纖維素都是可再生生物質的成分，在酸性環境下它們水解生成六碳糖(果糖和葡萄糖)，所以研究人員會期望用碳水化合物直接得到5-甲基糠醛。

Yang等[16]報道了一種在苯/水雙相溶劑、Pd/C或RuCl3、H2、HI體系中一步轉化生物質碳水化合物制備5-甲基糠醛的方法，在這種一步法中，果糖等生物質碳水化合物通過與HI作用生成5-甲基糠醛和I2，而I2又在催化劑、H2條件下還原生成HI繼續參與碳水化合物的轉化，在1 h的時間內即得到產率為68%的目標產物。

何靜和董肅花[17]以蒙脫土層間陽離子作為酸中心，負載PdxCuy、Pd或其它金屬作為金屬中心，構建了多相酸-金屬雙功能催化劑，實現了葡萄糖一步多相催化制備5-甲基糠醛。何靜等人還發現離子交換法可以改變脫土層間陽離子，控制蒙脫土酸強度，提高酸強度，5-甲基糠醛產率提高；調變負載金屬，以Ru/Ti-MMT為催化劑得到5-MF產率可高達32.1%。

徐祿江等[18]以生物質熱解殘渣為碳源，制備得到活性碳磺酸催化劑(A-SC)，并將其應用于熱化學催化果糖選擇性制備5-甲基糠醛，收率為10.9%；該熱化學催化轉化法被認為是一種綠色、溫和、快速的5-甲基糠醛制備方法。

2.5 其它原料

1，1-二乙酸酯具有中等穩定、易于制備的特點，并可轉化為相應的醛類化合物[19]。Aliyan等[20]在催化劑氯化鉍的作用下，實現了若干種1，1-二乙酸酯的有效轉化；當以(5-甲基-2-呋喃基)甲烷二醇二乙酸酯為原料時，經反應15 min，5-甲基糠醛收率即達96%。

Shirini等[21]發現氯化二氧化硅(SiO2-Cl)與濕二氧化硅(SiO2/H2O：50%w/w)的組合體系能在 1 h 內很好地將 5-甲基-2-糠醛縮氨基脲轉化為5-甲基糠醛(產率為92%)。Shirini等[22]隨后還發現在Zr(HSO4)4與濕二氧化硅的組合催化體系下，5-甲基-2-糠醛縮氨基脲轉化制備5-甲基糠醛的反應時間可縮短到0.2 h。該小組[23]還發現Mg(HSO4)2與濕二氧化硅組合，對此反應也有一定的催化效果。

3 5-甲基糠醛的應用

3.1 在食品領域的應用

5-甲基糠醛是一種對人體健康無害的食用香精，有著咖啡和焦糖的味道，同時帶有甜香、辛香。可用于調配咖啡、巧克力、堅果、焦糖等，是食品工業香料生產的重要組成之一。在牛肉、杏仁、花生、面包、茶、啤酒等食品中能找到天然存在的5-甲基糠醛。此外，5-甲基糠醛含量是研究加工儲藏食品等過程中判斷質量變化的重要參數之一。 高夫超等[24]通過測定5-甲基糠醛、5-羥甲基糠醛等6種糠醛類物質在蜂王漿貯存過程中的產生規律，進而評價蜂王漿品質以及新鮮程度。同時趙書圣等[25]發現5-甲基糠醛等呋喃類物質作為重要呈香物質和特征化合物存在于醬香型白酒中。

3.2 在醫藥領域的應用

囊性纖維化跨膜傳導調節因子(CFTR)的抑制劑可減緩多囊腎病囊腫增大，減少腸液流失、頑固性腹瀉。Tradtrantip等[26]報道含有5-甲基呋喃基的類似物具有較強的抑制能力，其中5-甲基糠醛可作為制備CFTR抑制劑的重要中間體。在Jung等[27]的研究中5-甲基糠醛作為重要中間體參與合成抗腫瘤藥物。 Ying等[28]認為5-甲基糠醛可能抑制α腫瘤壞死因子(TNFα)或白細胞介素-1β(IL-1β)的表達，被認為是一種潛在的抗癌藥物。

3.3 在生物燃料領域中的應用

甲基糠醛被認為是可再生燃料的重要中間體，在能源的持續化利用方面有很大的潛力。 Corma等[29]研究發現，5-甲基糠醛在酸性催化劑存在下可以與2-甲基呋喃發生烷基化反應，生產的柴油系列產品具有優良的傾點和十六烷值，適合與常規柴油直接混合。Mascal等[13]研究發現，可以用5-甲基糠醛生產新型液體可再生燃料2，5-二甲基呋喃(DMF)。Galkin等[30]也報道了以5-甲基糠醛為原料在溫和條件下高選擇合成 DMF的方法，先取代5-甲基糠醛呋喃環上的含氧官能團生成5-甲基呋喃乙酸酯中間體，再經過還原得到DMF。

3.4 在農藥領域的作用

(5-甲基糠基)苯胺及其近似物是制備特定環氧異吲哚酮類化合物的重要原料[31-37]。目前已經發現一種重要的雜環類化合物：環氧異吲哚酮類化合物，該化合物可以作為重要中間體合成某些化學合成藥物，其具有良好的生物活性，例如抗菌、抗結核、抗炎癥等。另外沈陽藥科大學發現N-取代的環氧異吲哚酮類化合物有良好的抗結核活性[38]。目前已有文獻報道了生產N-(5-甲基糠基)苯胺的方法主要包括一步法和兩步法。一步法是以加氫催化劑在氫氣條件下用一鍋反應法催化5-甲基糠醛與苯胺或其衍生物直接還原胺化制備N-(5-甲基糠基)苯胺及其衍生物[39]。兩步法則是先通過5-甲基糠醛與苯胺反應得到N-(5-甲基糠基)苯基亞胺，然后氫化碳氮雙鍵得到N-(5-甲基糠基)苯胺，所使用的氫化試劑有：硼氫化鈉等[32]。

4 結束語

本文介紹了5-甲基糠醛的性質與特點，綜述了以不同原料制備5-甲基糠醛的研究及其在食品、醫藥、燃料、農藥等領域的應用進展。分別以5-甲基呋喃、糠醛或其鹵代物、5-羥甲基糠醛或其鹵代物、生物質基碳水化合物等為原料可成功制備得到5-甲基糠醛，其中以生物質基化合物為原料，不僅具有儲量豐富，而且可再生的優點，環境方面也符合化學工業綠色化的發展方向。

盡管以生物質為原料制備平臺化合物頗有前景，且近年來在5-甲基糠醛的制備研究方面取得了較大進展，但處理好以下幾個方面仍是未來努力的目標：①原料方面，現在主要是糠醛、5-羥甲基糠醛、簡單糖類(果糖和葡萄糖)，以原生生物質直接轉化利用或經簡單預處理來用會大大降低反應成本；②催化劑方面，一般而言，工業上，均相催化劑不如多相催化劑，多相催化劑里貴金屬催化劑不如廉價金屬催化劑，所以開發基于廉價金屬的多相催化劑是研究的重點；③進一步提高目標產物5-甲基糠醛的產率和選擇性，減少分離純化的能源消耗，可進一步促進其產業化生產進程。如果以上問題能得到妥善解決，則可實現生物質資源的高值化利用，達到綠色化學工業的目的，使得生物質制備5-甲基糠醛將有更加長足的發展。