基于數據挖掘分析中醫健脾單元療法對痛風患者代謝指標的影響及其干預研究

孫廣瀚，劉健，龍琰，鮑丙溪 ，張穎

(1.安徽中醫藥大學研究生院，合肥 230038；2.安徽中醫藥大學第一附屬醫院)

痛風(Gout)是一種單鈉尿酸鹽沉積所致的晶體相關性關節病，與嘌呤代謝紊亂及(或)尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關，屬代謝性風濕病范疇[1]。劉健教授深明新安醫學理論，結合多年理論研究和臨床實踐，提出了從脾論治痹證的觀點[2-5]。通過前期大量數據挖掘研究，用藥以清熱解毒藥、健脾化濕藥、祛風濕藥、活血化瘀藥為主。復方中藥制劑黃芩清熱除痹膠囊由酒黃芩、炒梔子、威靈仙、薏苡仁、炒桃仁等藥物組成，每粒相當于生藥6.4 g，具有健脾化濕、清熱通絡止痛的功效[6]。團隊既往研究證實中藥在治療Gout中發揮重要的作用，不僅能改善Gout患者免疫功能，還能夠改善對Gout生活質量、心肺功能。本次研究主要運用數據挖掘技術和關聯規則分析綜合評價中醫健脾單元療法在治療Gout中所發揮的作用以及規律，旨在為中醫健脾單元療法提供循證學依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集安徽中醫藥大學第一附屬醫院風濕免疫科2012年6月至2018年12月Gout住院患者病歷資料，共274例。單純中藥組指單純應用中藥治療，共106例(38.69%)；單元療法組包括內服中藥聯合院內制劑黃芩清熱除痹膠囊，共168例(61.31%)。選取下列代謝指標：同型半胱氨酸(Hcy)、尿酸(UA)。

1.2 診斷標準 參照1977年美國風濕病學會(ACR)的急性痛風性關節炎分類標準[7]及2015年ACR/EULAR提出的痛風分類標準進行診斷[8]。

1.3 納入與排除標準 納入標準：符合Gout中醫及西醫診斷標準；住院期間使用中藥及中藥聯合黃芩清熱除痹膠囊治療；治療前后有Hcy、UA指標。排除標準：不符合上述西醫疾病診斷標準的患者；合并有循環系統、呼吸系統、造血系統等嚴重疾病的患者；孕婦或哺乳期女性的患者；精神病患者或不配合治療的患者。

1.4 數據提取及關聯規則分析 利用SQL Server 管理工具將符合標準患者住院病歷的全部數據重新整理。根據隨機行走模型建模思路利用ORACLE 10 g 工具將Hcy、UA作為一個評價指標進行隨機行走模型評價。

應用SPSS Clementine 11.1中的Aprior模塊分析指標間的關聯規則對其進行研究設定最小支持度為10%，最小置信度為60%。

1.5 統計學處理 采用SPSS 22.0軟件進行非參數檢驗，Wilcoxon 秩和檢驗，系統聚類分析方法統計分析。

1.6 復雜中藥網絡圖 運用中醫復雜網絡系統(Liquorice軟件)[9]觀察核心處方用藥規律。

2 結果

2.1 患者的一般情況及合并疾病情況 共計274例GOUT 者符合本研究要求，其中單元療法組106例，男∶女為99∶1；單純中藥組168例，男∶女為9∶1。兩組UA和Hcy水平治療前后組內比較及治療后組間比較，UA在治療前后差異有統計學意義，單元療法組比單純中藥組效果更明顯。見表1，2。

表1 兩組患者一般情況

表2 兩組治療前后UA和Hcy水平比較

注：Hcy為同型半胱氨酸，UA為尿酸

2.2 內服中藥頻次及核心處方情況

2.2.1 四性和五味關聯分析 運用安徽中醫藥大學第一附屬醫院病例采集系統軟件調取2012年6月至2018年12月在安徽中醫藥大學第一附屬醫院風濕科住院并內服中藥的274例痛風患者的所用中藥。274個處方中292味草藥之間的五性和五味關聯是根據四性和五味分類(表3和表4)。基于四性和五味的中醫理論，草藥為寒性的(110個，65.48%)或溫性的(89個，52.98%)是出現頻率最多的，而熱性草藥(出現3次，1.79%)和涼性的(出現18次，10.71%)是使用頻率排名前三的草藥。

根據五味(表4)，味甘(149種草藥，88.69%)或味辛(106種草藥，36.3%)或味苦(146種草藥，86.9%)為使用最多的、出現頻率最高的前三味草藥274個處方中292味草藥最常見的草藥為歸肝、肺兩經(表5)。歸肝、肺經的草藥使用最頻繁(使用頻率=100%)。

表3 藥性使用頻率

表4 五味使用情況統計

表5 歸經使用頻率

表6 出現頻率最高的20味草藥

2.2.2 單個草藥的使用情況 運用安徽中醫藥大學第一附屬醫院病例采集系統軟件調取2012年6月至2018年12月在本院風濕科住院并使用黃芩清熱除痹膠囊配合內服中藥的168例痛風患者的所用中藥。168張處方中共涉及中藥292味，取用藥頻率最高的前20 味藥，歸納為4類，分別為健脾化濕類、活血化瘀類、祛風濕類和清熱解毒類，見表6。其中主要以健脾化濕類藥物居多，以茯苓、薏苡仁、陳皮為代表藥物。

2.3 單元療法與代謝指標的關聯規則分析 設定后項為Hcy和UA，前項為中藥，設定最小支持度為40%，最小置信度為60%。經Aprior模塊分析，Hcy降低與黃芩清熱除痹膠囊+蒲公英、黃芩清熱除痹膠囊+澤蘭、黃芩清熱除痹膠囊+澤瀉、黃芩清熱除痹膠囊+黃柏、黃芩清熱除痹膠囊+威靈仙、黃芩清熱除痹膠囊+車前草升高呈關聯，UA降低與黃芩清熱除痹膠囊+山慈菇、黃芩清熱除痹膠囊+川牛膝、黃芩清熱除痹膠囊+澤瀉、黃芩清熱除痹膠囊+黃柏、黃芩清熱除痹膠囊+車前草、黃芩清熱除痹膠囊+桃仁、黃芩清熱除痹膠囊+紅花、黃芩清熱除痹膠囊+丹參升高呈關聯。以上關聯規則支持度均>40%。見表7，8。

表7 Hcy和中藥關聯分析

表8 尿酸和中藥關聯分析

2.4 復雜中藥網絡圖 運用安徽中醫藥大學第一附屬醫院病例采集系統軟件調取2012年6月至2018年12月在安徽中醫藥大學第一附屬醫院風濕科住院并使用單元療法的274例痛風患者的所用中藥。網絡中核心藥物(通過節點度分布計算)為車前草、薏苡仁、川牛膝、黃柏，對該網絡的藥物關聯頻度信息進行數據庫存儲，其中車前草、薏苡仁，川牛膝、黃柏，薏苡仁、川牛膝，薏苡仁、黃柏，土茯苓、薏苡仁常配對出現。見表9。

表9 中藥頻次

2.5 代謝指標的隨機行走模型評價 單元療法組UA隨機波動最大值508，行走步數226，行走正向增長率0.486 1，比值7.53，隨機波動冪律值0.267 9±0.164，綜合評價指標記錄次數59，而單純中藥組UA隨機波動最大值351，行走步數259，行走正向增長率0.013 3，比值2.06，隨機波動冪律值1.463 8±1.124，綜合評價指標記錄次數44。單元療法組Hcy隨機波動最大值5，行走步數141，行走正向增長率0.035 5，比值8.2，隨機波動冪律值0.271±0.194，綜合評價指標記錄次數35，單純中藥組Hcy隨機波動最大值62，行走步數210，行走正向增長率0.295 2，比值3.39，隨機波動冪律值0.444 5±0.425 6，綜合評價指標記錄次數63。

對于代謝指標UA，單元療法組行走正向遞增率0.486 1，比值7.53，臨床意義在于UA每改善一步，需要行走7.53步；而單純中藥組行走正向遞增率0.013 3，比值2.06，臨床意義在于UA每改善一步，需要行走2.06步，見表10。對于Hcy，單元療法組行走正向遞增率0.035 5，比值為8.2，Hcy每改善一步，需要行走8.2步；而單純中藥組行走正向遞增率0.2952，比值3.39，臨床意義在于單元療法組Hcy每改善一步，需要行走3.39步，見表11。

表10 兩組痛風患者UA隨機行走模型評價指標

表11 兩組痛風患者Hcy隨機行走模型評價指標

2.6 聚類分析 使用SPSS 22.0對使用頻數較高的藥物進行系統聚類法分析，把數據中相似程度較大的數據歸為一類，把相似程度小的歸為另一類[10]，共可聚為3類。聚1類：桃仁、紅花、丹參有活血化瘀之功效；茯苓、陳皮、甘草具有健脾利濕之功效；蒲公英具有清熱解毒的功效；聚2類山藥、白術、薏苡仁具有健脾利濕的功效，垂盆草、澤蘭、山慈菇、黃柏、車前草具有清熱解毒、活血化瘀的功效，澤瀉、土茯苓、川牛膝具有利水去濕之功效，威靈仙具有祛風除濕之功效；聚3類郁金具有活血化瘀之功效；由此可見，治療Gout的處方是融合健脾利濕、清熱解毒、活血化瘀、祛風濕于一體，其中健脾利濕藥是處方的關鍵。見聚類分析樹狀圖(圖1)。

圖1 治療痛風中藥聚類分析樹狀圖

3 討論

Gout屬于中醫“痹證”“歷節病”等范疇，劉健教授認為脾虛是Gout發病的重要病因病機，《黃帝內經》在論述脾的生理功能中提出脾之運化水濕和脾之運化飲食精微[11]。其具體作用是依靠脾的升清功能所實現的。脾虛氣血乏源，不能運化水谷精微，運行滯緩導致瘀血阻絡，脾虛失于運化導致水液內停，痰飲內生，最終導致痰瘀互結，郁而化熱，痹阻經絡，同時痰飲、瘀血等病理產物的產生，且嗜食肥甘厚味，脾胃不能運化飲食代謝異常，亦可加重脾虛。隨著人民生活水平的提升，有學者因此提出疾病是吃出來的。在風濕病中，以痛風病患者最為典型，由于進食大量含嘌呤食物不能及時代謝，潴留體內導致體內尿酸過高，尿酸不能及時排泄，最終導致尿酸鹽晶體在體內關節等部位沉積，誘發痛風，疾病也大多因進食肥甘厚味之品加重病病的癥狀。劉健教授因時、因地、因人而提倡風濕病從脾論治，在臨床上多獲滿意效果，并創立中藥復方黃芩清熱除痹膠囊(皖藥制批號:20120105)[12]。團隊前期通過研究表明健脾單元療法不僅能夠改善Gout患者的關節局部癥狀、降低實驗室指標，而且能夠控制Gout患者的飲食攝入，提高生活質量。

關聯規則的目的就是在一個數據集中找出2個或2個以上項與項之間的強關聯關系，反映了數據集各元素之間的有趣聯系，其中最小支持度、提升度和置信度由操作者設定，如果項集X的支持度大于設定的最小支持度，X則稱為頻繁項集；若生成的關聯規則中所有支持度和置信度都大于最小設定值，則被稱為強關聯規則。而提升度反映了關聯規則兩數據集的相關性，提升度>1且越高表明正相關性越高，為有效的強關聯規則；提升度<1且越低表明負相關性越高，為無效的強關聯；提升度=1，表明兩者相互獨立，沒有相關性。關聯規則本文相關性分析示，Hcy降低與黃芩清熱除痹膠囊+蒲公英、黃芩清熱除痹膠囊+澤蘭、黃芩清熱除痹膠囊+澤瀉、黃芩清熱除痹膠囊+黃柏、黃芩清熱除痹膠囊+威靈仙、黃芩清熱除痹膠囊+車前草升高呈關聯，UA降低與黃芩清熱除痹膠囊+山慈菇、黃芩清熱除痹膠囊+川牛膝、黃芩清熱除痹膠囊+澤瀉、黃芩清熱除痹膠囊+黃柏、黃芩清熱除痹膠囊+車前草、黃芩清熱除痹膠囊+桃仁、黃芩清熱除痹膠囊+紅花、黃芩清熱除痹膠囊+丹參升高呈關聯；其余指標關聯規則分析均小于最小支持度與置信度，未出現關聯結果。蒲公英清熱解毒、利尿通淋、消腫散結。《本草備要》云:“專治癰腫、疔毒。亦為通淋妙品。”現代研究表明,蒲公英有抑菌、抗腫瘤、抗血栓、抗氧化、抗炎、抗過敏、利尿、降血糖血脂、保肝利膽、健胃、促進免疫等藥理作用。山慈菇清熱解毒、消癰散結,《本草綱目》謂其“主疔腫,攻毒破皮……”。山慈菇抗痛風的作用研究十分熱門，其中所含的秋水仙堿對急性痛風性關節炎有治療作用，可在幾個小時內使關節紅腫熱痛消失[13]。

通過聚類分析可以發現，劉健教授在診治風濕相關疾病立足新安醫學提出化脾論治，突出使用具有健脾利濕的茯苓、陳皮、甘草、山藥、白術、薏苡仁等藥，深明健脾不在補貴在運。而且在針對痹病病種的分析，久病入絡者需加活血化瘀通利絡脈；在疾病早期，針對關節紅腫熱痛者使用垂盆草、澤蘭、山慈菇、黃柏、車前草等清熱解毒藥。

前期挖掘發現中醫健脾類藥物在治療Gout方面具有十分重要的作用，能夠顯著改善Gout的免疫炎性指標[14]。在治療風濕病中健脾單元療法為安徽中醫藥大學第一附屬醫院的特色療法，不僅治療效果明顯，價格相對便宜，而且不良反應小，為大多數患者所接受，具有體現中醫藥的綜合治療獨特的優勢和潛力。隨機行走分析，兩組患者UA、Hcy的隨機波動冪律值提示患者的代謝指標UA、Hcy的變化和患者接受的干預措施存在長程關聯，即患者接受的治療措施影響著患者代謝指標的變化。單元療法組在隨機波動最大值、行走正向增長率、綜合評價指標遞增率、綜合改善率、綜合評價指標記錄次數、期望改善值等方面均優于單純中藥組，反映了單元療法組降低Gout患者UA、Hcy具有確切的作用。

由上可知，本研究利用隨機行走模型評價中醫健脾單元療法對Gout患者代謝指標的影響，兩組患者綜合評價指標和接受的干預措施存在長程關聯，單元療法組患者代謝指標的改善效果優于單純使用中藥內服。