過敏患者雙相反應的預測因素

周 潔，盧永新，楊耀鵬，黃 芩，韋 燾

（1）昆明醫科大學第六附屬醫院重癥醫學科，云南玉溪 653100；2）昆明醫科大學教務處；3）圖書館，云南昆明 650500）

過敏反應是一種系統性變態反應，多數患者雖無生命危險，但過敏患者可出現雙相反應，須及時發現和治療，如延誤診治，增加并發癥及死亡率[1]，這就為雙相反應的預測和診治提出了重要要求。有學者認為凡是治療過敏后再次出現任何復發癥狀的患者均應考慮為雙相反應，此外也有認為達到治療的癥狀才應作為雙相反應患者[2-3]。然而，對于發作時間指南一致認為首次治療后4～24 h 是發生雙相反應的高危時間段[1，4，5]。但也有學者認為繼發的雙相反應一般發生在8 小時內[6]，目前的指南建議對患者進行至少4 小時的監測，如果有必要，監測8～10 h 或更長時間[7]，究其原因是，雙相反應發生的預測因素不明。

有研究表明[7-8]：呼吸困難、糖皮質激素使用、抗組胺藥物使用、過敏史，不明過敏源，腹瀉，氣喘可能是雙相反應的影響因素。Alqurashi 等[9]認為發病后就診時間大于90 min，脈壓增大，腎上腺是超過1 支，β 激動劑，也與雙相反應發生相關，但雙相反應發生概率、時間、過敏治療、危險因素，雖然有較多研究，但由于發生率較低，所以各研究結果各不相同，一直未能達成共識[10-11]。因此，篩選風險因素，快速準確鑒別雙相反應發生概率成為研究的熱點。本次研究主要通過回顧性分析來院就診的過敏患者，篩選發生雙相反應的危險因素，對過敏患者雙相反應發生風險預測，從而降低高危人群風險，優化醫療資源配置。

1 資料與方法

1.1 研究人群

患者來源：2013 年1 月1 日至2018 年12 月31 日期間，急診科診治的過敏患者。排除危重患者，嚴重基礎代謝疾病患者。

數據收集：回顧性收集患者年齡、性別、哮喘史、過敏史、過敏源、暈厥、腹瀉、低血壓、脈壓變化、喘息、延遲就診時間、腎上腺素劑量、類固醇給藥和糖皮質激素的使用。當ED 中的提供者無法識別過敏源時，筆者定義為“不明過敏源”。

1.2 雙相反應定義及結局

NIAID/FAAN 會議診斷標準作為雙相反應的金標準[4]：定義為過敏反應消除后，72 h 內不再次暴露于過敏源下，再次出現過敏性反應的癥狀和體征。結局指標：（1）符合雙相反應NIAID/FAAN診斷標準；（2）雖不符合診斷標準，但出現過敏癥狀需要進行治療；（3）治療過敏反應后72 h 內再次入院。

表1 過敏患者基本特征（532 人）Tab.1 Basic characteristics of the allergic patients(532 people)

1.3 統計學處理

采用SPSS 軟件對數據進行統計分析，定性資料使用率計算構成比例，X2檢驗進行組間比較，計算不同組間OR 值，對風險因素預測使用ROC曲線擬合，檢驗水準為α=0.05。

2 結果

2.1 患者基本情況

本次研究共包含532 例，平均年齡為34 歲，291 例為女性，182 例有過敏史。食物過敏有176例，為主要過敏原因，其次是藥物過敏107 例，接觸過敏134 例，不明過敏源115 例，接受腎上腺素治療314 例，其中有48 例接受多次腎上腺素治療。接受類固醇治療478 例，見表1。

2.2 雙相反應風險因素

22 人發生雙相反應，平均發生時間為3 h。34例在首次治療后24 h 內再次出現過敏癥狀，需要進行治療，18 例需要進入醫院治療。雙相反應的22 例中有10 例需要治療。過敏史對雙相反應發生風險具有統計學差異（6.59%vs 2.86%，P＜0.05）；不明過敏源對雙相反應發生風險具有統計學差異（7.83%vs 3.12%，P＜0.05）；腎上腺素推遲使用對于雙相反應有統計學差異（6.01%vs 2.26，P＜0.05）；其他相關因素無統計學差異，見表2。

表2 雙相反應風險因素比較Tab.2 Risk factors of biphasic reaction are compared.

2.3 預測雙相反應

由于過敏史，不明過敏源，腎上腺素推遲使用是雙相反應發生的危險因素，OR 值分別為2.400（95%CI:1.016～5.667）、2.639（95%CI:1.098～6.339）、2.773（95%CI:1.068～7.201），單個危險因素發生雙向反應的概率為2.94%，兩個危險因素發生概率為5.15%，3 個危險因素發生概率為17.95%，根據患者具有不同危險因素數量進行ROC 曲線下面積為0.688（95%CI:0.562～0.813），見圖1，因此認為風險因素預測雙相反應能力適中，可以作為患者預警指標，進行分流過敏患者。

圖1 不同危險因素數ROC 曲線Tab.1 ROC curves of different risk factors

3 討論

過敏反應指人類或者動物與具有特異性的抗原物質接觸以后，所發生的局部或者全身性組織器官的傷害或者是生理功能的紊亂的不正常免疫反應。而過敏性疾病當中包含過敏性的呼吸道病變、過敏性皮膚病、過敏性胃腸道病等，當過敏反應尤為嚴重時可出現過敏性休克。根據過敏發生的組織數量的不同可分為3 種類型，分別為局部反應大局部反應，以及全身過敏反應。局部反應發生僅為整刺局部，有紅暈及風團，風團直徑小于10 cm。大局部反應則是螫刺局部過敏風團直徑超過10 cm，伴有紅暈。而全身過敏反應則是指迅速發生的累計兩個或兩個以上器官的過敏反應[12]。

雙相反應是過敏治療后，72 h 內未接觸過敏源，再次發生過敏癥狀，發生率僅3%～20%[13-16]，但是大多為嚴重的全身過敏反應，致死率極高。因此，如果能預測發生雙向反應的時間，加強監測，及時采取預防及治療措施，將大大降低雙向反應的發生率，減少過敏患者并發癥及死亡率。美國指南推薦，雙相反應的高危人群在院內留觀不應低于6 h[4]，但由于雙相反應發生率低、研究少，且無大樣本研究，因此仍然無法確定雙向反應發生的確切時間。歐洲指南認為過敏患者留院觀察時間至少應超過24 h[9，14，17]，主要觀察指標包括：早期出現皮膚粘膜系統癥狀，如皮膚瘙癢，尤其是在頭面、手掌心以及腳底的部位。呼吸系統的過敏癥狀，表現為陣發性咳嗽、胸悶、哮鳴音，喉鳴音、口唇發紺、呼吸急促，三凹征等。消化系統癥狀仍然值得關注，如惡心、痙攣性腹痛、腹瀉、嘔吐胃內容物。中樞神經系統的表現為頭暈、情緒躁動或抑郁、嗜睡、意識模糊、二便失禁等癥狀，因腦部灌注不足，腦組織缺氧導致外周神經癥狀為面部及四肢感覺麻。最嚴重的癥狀除外呼吸衰竭外，血壓進一步下降提示則引發過敏性休克甚至死亡。

雙相反應患者的預后較差，那么評估過敏患者是否發生雙相反應，也就是預測因素顯得尤為重要。Grunau 等[10]研究中雙相反應的發生率為0.4%，Yu 等[13]的發生率為6%，然而Alqurashi 等[11]人群雙相反應發生率高達14.7%，不同研究發生率相差較大，本次研究共納入532 人，其中22 人（4.13%）發生雙相反應，發生率介于這些文獻間。過敏史，不明過敏源，腎上腺素推遲使用是雙相反應發生的危險因素，OR 值分別為2.400（CI:1.016～5.667）、2.639（1.098～6.339）、2.773（1.068～7.201），單個危險因素發生雙向反應的概率為2.94%，兩個危險因素發生概率為5.15%，3個危險因素發生概率為17.95%，通過風險因素可提高對發生率的預測。

筆者研究的3 個風險因素與早期文獻一致。首先，Alqurashi 等[11]研究提示腎上腺素延遲注射是風險因素之一；Fleming 等[18]對兒童進行研究發現與早期腎上腺使用患兒相比，患兒住院治療的風險更高，Le 等[19]研究發現有62%的致命性的反應接受腎上腺素治療，僅有14%是在到達醫院前進行的，這些數據表明治療的時間效率較低，在很大程度上延誤病情，有些學者建議在過敏反應發生后的30～60 min 內接受腎上腺素治療[1，4，5]。Alqurashi 等[11]研究提示過敏反應發生90 min 后治療與雙相反應密切相關，因此延誤過敏治療時間會帶來較大傷害。

雙相反應為過敏反應的一種，其發生的途徑與過敏反應相同。誘因為特異性過敏原，通過相關途徑接觸后而引起機體的反應。過敏原是一種能引起體內過敏反應的抗原，過敏原的根據接觸的途徑分為如下4 類：（1）食入性：食入性的過敏原包括牛乳及牛乳制品、花生、大豆、雞蛋、甲殼類等。食物中含有的水溶性和鹽溶性糖蛋白是引起過敏反應的主因。食物過敏常見的接觸途徑為消化道，其次還有經皮膚接觸與經呼吸道接觸而引發過敏；（2）接觸性：當皮膚或者粘膜與過敏性抗原接觸后所產生過敏反應部位不局限于局部，更有可能會引起遠端部位炎癥反應的發生。常見的接觸性過敏原有金屬類飾品、冷空氣、護膚或者化妝品、橡膠、外用藥劑等。而成分復雜的化學物質更是最常見的病因；（3）吸入性：吸入性過敏原中的蛋白質以及多糖是致使過敏反應疾病發生的成分。其懸浮于空氣中，經由空氣播散，被患者吸入氣道后，粘附在氣道粘膜上而引起局部或者全身性的免疫反應，氣道粘膜在異常免疫反應下產生炎癥從而產生呼吸系統疾病。常見吸入性過敏原有屋塵螨、戶塵螨、樹花粉、草花粉、桑樹、動物毛屑、艾蒿、豚草、霉菌等；（4）注入性，臨床中因注入引起過敏反應的過敏原有很多，例如：中藥制劑、抗微生物藥、麻醉制劑、影響造血系統藥品、輸血、疫苗、化療藥品、昆蟲叮螫、海蜇等。嚴重的過敏反應可產生血壓下降、意識模糊等休克狀態。

雖然有大量的理論基礎，但臨床評估及調查研究的結果是，雙相反應患者過敏源不明確[20]，然而不明過敏源作為風險因素理論仍不清楚，因為雙相反應是未再次接觸過敏源，發生的過敏反應，Kim等[9]提示未知過敏源與雙相反應發生存在統計學差異。這可能與患者無意識情況下再次接觸過敏源，或者是患者可能有特發性過敏反應或肥大細胞活化障礙，有研究顯示有55%未知過敏源患者在出院后隨訪過程中仍無法確定過敏源[21]。

本次研究也存在一些局限性：（1）雙相反應發生率較低，本次僅有22 例患者發生，因此疾病的部分特征無法充分暴露；（2）因為發病率較低，95%可信區間范圍較大，OR 值的準確度下降；（3）研究為單中心，仍然需要多中心、大樣本來進一步驗證結果；（4）本次為回顧性的研究，回顧性研究的固有缺陷無法避免，如選擇偏倚、治療中的均衡等。因此，仍需要多中心、大樣本、前瞻性研究來確定雙相反應的風險因素。

總之，過敏史，不明過敏源，腎上腺素推遲使用是雙相反應發生的危險因素，對于過敏患者雙相反應發生風險分層預測有重要意義。